ОТЧЕТ
о клиническом испытании препарата ХОЛИН
АЛФОСЦЕРАТ в клинике НИИ неврологии РАМН

ХОЛИН АЛЬФОСЦЕРАТ (ХАС) - холиномиметик, действующий на уровне ЦНС. Доклинические исследования показали, что ХАС может увеличивать уровень холина, используемого для синтеза ацетил-холина. Экспериментальные исследования подтвердили влияние внеклеточного холина на синтез фосфорилхолина фосфатидилхолина и уровни фосфатидилхолина в мембранах, способствуя нейрональной пластичности. По данным предварительных исследований холинергические препараты также ускоряют обмен и синтез допамина.

Для настоящего исследования препарат ХОЛИН АЛЬФОСЦЕРАТ предложен в ампулах (1000 мг) для внутримышечных инъекций и желатиновых капсулах (400 мг) для перорального приема. Тип исследования - открытый.

Цель исследования - оценка переносимости и эффективности влияния ХАС на познавательные и поведенческие реакции больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга, а именно с мультиинфарктной деменцией.

Критериями исключения из исследования являлись деменции не сосудистого генеза, опухоли, травмы ЦНС, острый инсульт, тяжелая артериальная гипертония, психические и соматические заболевания.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего было обследовано 35 больных, в их числе - 24 (68,6%) мужчины и 11 (31,4%) женщин. Возраст больных колебался от 31 до 74 лет и в среднем составил 52 года.

Курс лечения ХАС проведен 21 больному с дисциркуляторной энцефалопатией и 14 с последствиями перенесенных нарушений мозгового кровообращения на фоне артериальной гипертонии (65,7%), атеросклероза (31,4%) и их сочетания (48,6%).

С целью уточнения диагноза всем больным проводилось компьютерно-томографическое исследование (КT) головного мозга.

Основным показанием к назначению препарата являлось наличие у всех 35 больных интеллектуальномнестических расстройств сосудистого генеза. Наряду с этим частыми симптомами заболевания в перечисленных группах больных были головокружения - 20, слабость и/или онемение конечностей - 18, повышенная утомляемость - 17, головные боли - 17, неустойчивость при ходьбе - 12, расстройство сна - 9, речевые нарушения - 6, зрительные нарушения - 4.

При исследовании у большинства больных (20) выявлена нерезко выраженная вестибуло-мозжечковая и пирамидная симптоматика, реже - речевые, чувствительные и экстрапирамидные расстройства.

Всем больным препарат назначался в суточной дозе 1000 мг внутримышечно на протяжении 30 дней (инъекционный курс лечения проводился в условиях стационара). Затем больные продолжали лечение ХАС, принимая капсулы по 400 мг 3 раза в день в течение 2-х месяцев амбулаторно.

15 (43%) больных получали ХАС в сочетании с постоянно употребляемыми жизненно необходимыми сердечно-сосудистыми средствами, исключая ноотропы, резерпин (адельфан), клонидин (клофеллин), нейролептики, антидепрессанты, допасодержащие препараты. В качестве критериев оценки эффективности препарата использовались (помимо общеклинических показателей) данные динамики неврологического статуса, как субъективной, так и объективной, нейропсихологических параметров, изменений биоэлектрической активности мозга (электроэнцефалография, ЭЭГ) Кроме того, всем больным проводился биохимический скрининг, исследовались клинический анализ крови и мочи (Табл.1).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность ХАС в каждом наблюдении анализировалась с учетом выраженности и продолжительности таких субъективных признаков заболевания, как повышенная утомляемость, снижение памяти и внимания, головная боль, снижение работоспособности, головокружение, неустойчивость при ходьбе и др.

В результате проведенного исследования положительный клинический эффект препарата ХОЛИН АЛФОСЦЕРАТ отмечен в большинстве наблюдений - 26 (74%). При этом эффективность лечения проявлялась в виде: уменьшения утомляемости и повышения работоспособности (12), улучшения памяти и внимания (9), уменьшения выраженности головокружений (9) и неустойчивости при ходьбе (6), уменьшения или прекращения головных болей (8), нарастания силы в паретичных конечностях (6), нормализации сна (4), уменьшения речевых нарушений (4).

В 5 (14%) наблюдениях применение ХАС оказалось неэффективным. В это число вошли 4 больных в возрасте от 60 до 69 лет с дисциркуляторной энцефалопатией, остаточными явлениями нарушений мозгового кровообращения в одном иди обоих полушариях головного мозга и 1 больной в возрасте 35 лет с повторными нарушениями мозгового кровообращения, обусловленными артериопатией с нарушением свертывающих свойств крови (синдром Снеддена).

Ухудшение состояния в период лечения ХАС отмечено 4 (11%) больными. Из них у больного С., 64 лет, с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне атеросклероза, артериальной гипертонии и сухарного диабета на 34-й день от начала лечения развилось преходящее нарушение мозгового кровообращения в вертебро-базилярной системе. Вследствие этого больной прекратил прием препарата. У больного Л., 53 лет, с остаточными явлениями нарушения мозгового кровообращения в правом полушарии мозга по окончании лечения ХАС наросла спастичность в перетичных конечностях. У больной М., 55 лет, с последствиями повторных нарушений мозгового кровообращения в вертебро-базилярном бассейне в конце курса лечения ХАС произошло преходящее нарушение кровообращения в том же сосудистом бассейне. Больной Д., 56 дет, с легкими остаточными явлениями полушарного инсульта отметил по окончании приема ХАС усиление тяжести и онемение в соответствующей очагу поражения половине туловища и конечностях.

Побочное действие ХАС наблюдалось нами у 9 (26%) больных и выражалось в виде: негрубо выраженных кожных аллергических реакций в 4 (44%) случаях, усиления головной боли и/или головокружения на фоне повышения артериального давления в 3 (33%) наблюдениях, повышенной сонливости у 1 (11%) больного и учащенного мочеиспускания в 1 (11%) наблюдении. Следует отметить, что перечисленные побочные эффекты наблюдались, как правило, в период проведения инъекционного курса лечения. Лишь у 1 больного кожный зуд сохранялся на протяжении 3,5-4 недель перорального приема ХАС, что заставило больного прекратить лечение. Побочные эффекты, связанные с внутримышечным введением ХАС возникали в период от нескольких минут до 1 часа после инъекции, сохранялись в течение минут или часов к исчезали бесследно, не требуя дополнительных лечебных назначений.

Контроль артериального давления (АД) в период лечения ХАС группе обследованных больных показал его стабильность в подавляющем числе наблюдений. Средние значения составили:

до лечения 134 ± 33,5 / 34 ± 13 мм. рт. ст.

через 30 дней 140 ± 23 / 86 ± 12 мм. рт. ст.

через 90 дней ± 15 / 83 ± 11 мм. рт. ст.

Оценка степени выраженности интеллектуально-мнестических нарушений проводилось с помощью скрининг-теста познавательных способностей, суб-теста Арнольда-Кольмана слухо-речевой памяти, таблиц Шульте для оценки внимания, измерения времени на простые (свет и звуковой) и сложные стимулы. Время реакции на стимулы измеряли прибором фирмы "Schuhfried" (Австрия).

Результаты скрининг-теста до лечения свидетельствовали с преобладании легкой степени снижения познавательных способностей - тогда как среднетяжелые изменения были выявлены у 22,9% больных (Табл. 2).

После 30 дневного курса парентерального введения ХАС данный показатель не изменился в 57,1% наблюдений, улучшение его отмечено в 42,9% случаев. Спустя 60 дней перорального приема ХАС у 90% больных скрининг-тест оставался без изменений, в 6,7% случаев выявлено его ухудшение и лишь у 3,3% больных - улучшение.

По данным исследования слухоречевой памяти до лечения у половины больных степень снижения соответствовала средней (17,1%) и тяжелой (28,6%), а у 1/3 беленых (31,4%) - легкой (Табл. 3). После 30 дней лечения состояние запоминания оставалось без изменений у большинства больных (57,1%), в 31,4% случаев выявлены его улучшение и в 11,4% - ухудшение. По окончании курса лечения ХАС слухоречевая память не изменилась у 73,3% больных, улучшилась у 16,7% и ухудшилась в 10% случаев.

Результаты исследования внимания до лечения показали преобладание у больных среднетяжелой степени нарушения - 54,6%, легкий уровень снижения этого показателя был выявлен у 27,3% больных (Табл. 4). По окончании парентерального курса лечения ХАС в большем числе наблюдений (42,4%) уровень внимания не изменился, у 33,3% больных отмечено его улучшение, а почти у каждого пятого больного (24,2%) - ухудшение. При заключительном обследовании по-прежнему преобладали больные (60,7%) с отсутствием динамики этого показателя, у 1/4 исследованных (25%) внимание улучшилось. Ухудшение его отмечено у 14,3% больных.

Время реакции на простые стимулы было снижено до лечения у подавляющего числа больных - 89,6% случаев на световой сигнал и в 71,4% наблюдений на звуковой сигнал с преобладанием среднетяжелой степени снижения. В период лечения ХАС наблюдалось постепенное изменение скорости реакции больных, как на свет, так и на звук в сторону улучшения - у 28,6% и 31,4% больных соответственно после 30 дней лечения и у 30% и 23,3% больных по окончании терапии ХАС. В то же время ухудшение скорости реакции на простые стимулы имело место у 26,6% и 17,2% больных на 30-й день лечения и у 10% и 16,7% после его завершения.

Результаты исследования времени реакции на сочетание разномодальностных сигналов (свет-звук) показали преобладание среднетяжелой степени изменений (62,8%), а у 1/3 больных (31,4%) - легкое снижение. Динамика этого показателя в период лечения ХАС была практически равновеликой как через 30, так и через 90 дней лечения: без изменений у 40 и 43,3%, улучшение у 37,3 и 33,3%, ухудшение у 22,9 и 23,3% больных соответственно.

Определение времени реакции на сочетание одномодальностных сигналов до лечения показало его снижение у подавляющего числа больных - 68,8% от легкой до тяжелой степени. Спустя 30 дней от начала терапии ХАС скорость реакции не изменилась у половины больных (48%), улучшилась в каждом третьем наблюдении (31,4%) и ухудшилась у 20% больных. По окончании курса лечения ХАС время реакции на сочетание одномодальностных сигналов осталось без изменений у большинства больных (56,7%), ухудшилась в 23,3% случаев и улучшилась лишь у 20% больных.

Обобщая приведенные выше данные психологических исследований можно сказать, что препарат ХАС оказывает положительное влияние на динамику уровня познавательных способностей больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга, функцию внимания и памяти. Следует отметить, что характер этого влияния на отдельные психометрические показатели неравнозначен. Так, наибольшая эффективность ХАС относительно функции памяти и внимания, а также общей оценки познавательных способностей наблюдалась после первых 30 дней лечения. Заключительное исследование на 90-е сутки существенной динамики этих функций не выявило, что позволяет нам сделать вывод о большей эффективности инъекционной формы ХАС в сравнении с пероральным приемом.

В то же время улучшение времени реакции на простые и сложные (одно- и разномодальностные) стимулы носило более постепенный характер и проявлялось преимущественно у больных, имевших исходно среднетяжелую степень снижения. Однако, это улучшение не было достаточно устойчивым и лечение нередко сопровождалось ухудшением показателей.

С целью выявления данных о влиянии ХАС на функциональное состояние мозга больных с цереброваскулярными заболеваниями было проведено электроэнцефалографическое исследование до (фон), на 30-й и 90-й день лечения у 35 больных. Запись ЭЭГ проводилась на 16 канальном электроэнцефалографе фирмы Альвар в стандартных условиях исследования фоновой ЭЭГ и при применении функциональных нагрузок. Отведения были как референциальные с ипсилатеральным ушным электродом, так и биполярные продольные монтажи, а также референциальное отведение с С электродом.

Параметры усилителей: частотная полоса 0,5 - 70 гц, величина чувствительности 7 мкв /мм при скорости протяжки лента 30 мм/сек. Состояние фоновой ЭЭГ оценивалось по выраженности и проявление альфа ритма, наличию медленной и пароксизмальной активности и проявлению бета активности в отношении ее выраженности, топографии и частотного диапазона, Кроме тоновых ритмов обращалось внимание на наличие и число синхронных вспышек и пароксизмальных дизритмий.

Функциональные нагрузки. В качестве функциональных нагрузок использовались: 1) проба с открыванием и закрыванием глаз; 2) ритмическая световая фотостимуляция (РФ) стробоскопическая вспышка с частотой 6-10-16-20 и 24 гц подаваемые последовательно на закрытые глаза больного с расстоянием 30 см от лампы до глаз больного; длительность подачи стимула каждой частоты составляла 8 сек., интервал 5 сек., 3) гипервентиляция в течении трех минут с записью в процессе обследования и после проведения нагрузки.

Реакция на 0-3 глаз оценивалась по депрессии альфа ритма и позволяла судить о функциональном состоянии коры и таламических структур, что особенно важно при низком и высоком амплитудном уровне тоновой ритмики.

Реакция на РФ оценивалась по следующим показателям: депрессия ритмов, слабая депрессия фоновых ритмов, умеренная и выраженная реакция навязывания ритмов фотостимуляции в том или ином диапазоне частот. Реакция РФ позволяет оценить по ряду литературный данных состояние мезэнцефальных стволовых систем, в частности ретикулярной формации этой части ствола ( ??? , 1976: Жирмунская 1989).

Реакция на гипервентиляцию оценивалась по следующим параметрам: 1) нет реакции; 2) усиление синхронизации тоновых ритмов; 3) нарастание дизритмии и появление билатеральной синхронии; 4) усиление или появление пароксизмальных форм активности. Эта функциональная нагрузка, согласно многочисленным литературным данным, позволяла судить о состоянии гипоталамо-диэнцефальных и лимбических структур, а также о степени снижения порога пароксизмальной готовности.

Анализ биоэлектрической активности до лечения позволял оценить степень выраженности общемозговых изменений, лекальных нарушений, наличие билатеральных синхроний и других стволовых проявлений и реакции мезга на функциональные пробы.

Общие изменения были легкими или незначительными в 8 случаях, умеренные изменения с преобладанием бета активности (5 случаев) и дизритмии альфа (6) в 11 случаях: выраженные изменения ЭЭГ определялись в 3 случаях и грубые с доминированием медленной активности в одном наблюдении.

Локальные нарушения среди обследованных больных отмечались в 7 случаях (20%), причем в 2 случаях были очаги медленной активности, в 2 -сочетание эпиразрядов и медленных единичных волн и в 3 случаях определялась межполушарная асимметрия.

Билатерально синхронные вспышки тета или дельта диапазона среди обследованных больных определялись в 6 случаях.

Реакции на функциональную нагрузку. Ритмическая фотостимуляция (РФ): депрессия ритмов в 3 случаях, слабая депрессия - 5, умеренное навязывание ритмов - 8, выраженное - 8; наличие фотопароксизмальной реакции было отмечено у 3-х больных.

Реакция на НV была стандартной для таких больных и проявлялась в виде: не было изменений в 3 случаях, небольшое усиление синхронизации ритмов в 15 случаях, дизритмия и билатеральная синхрония - 1 и пароксизмальная активность провоцировалась лишь в одном случае.

На 30 день после инъекционного курса лечения изменения ЭЭГ были различными.

По альфа активности: незначительные изменения - 4 случая; менее регулярный альфа ритм, как правило, с некоторым учащением частоты - 4 случая; синхронизация альфа с увеличением его амплитуды и замедлением - 5 наблюдений.

Медленная активность (тета и дельта диапазона) не изменялась - 5 случаев, нарастала в - 1, уменьшилась также в 1 случае.

Белее отчетливые и однонаправленные изменения отмечались с бета активностью: уменьшение - 3 случая, нарастание в 7 случаях.

Нарастание билатерально-синхронных пароксизмов и вспышек имело место в 6 случаях.

Влияние препарата на реакции мозга на функциональные нагрузки.

РФ (ритмическая фотостимуляция) - усиление навязывания ритмов в широком диапазоне частот по сравнению с фоном отмечалось в 12 наблюдениях, причем в одном случае отчетливый тета резонанс частот, в 3 случаях - бета резонанс частот. Ослабление реакции навязывания по сравнению с фоном отмечалось только в трех случаях. Фотопараксизмальная реакция - в 3 случаях, причем во всех случаях когда ее в фоне не было.

При реакции на НV: усиление синхронизации по сравнению с фоном - 5, появление дизритмии и пароксизмов - в 11 случаях, нарастание медленной билатерально синхронной активности у одного и того же больного после лечения отмечалось в 5 случаях.

Оценивая в целом изменения ЭЭГ после лечения, можно сказать следующее: не было динамики - 4 случая, умеренно выраженная динамика показателей ЭЭГ отмечалась в 12 случаях, отчетливая динамика была в 19 наблюдениях. При этом динамика была различной в зависимости от превалирования того или иного ритма в фоне и от соответствующих реакций в фоне на РФ и НV.

На 90 день обследования отмечалась в 27 из 35 обследованных больных волнообразная динамика: усиление синхронизации альфа ритма (12 наблюдений), выше даже чем в исходной кривой, уменьшение реакции навязывания ритма на ритмическую фотостимуляцию, в частности, ослабление резонансных явлений в тета и бета диапазоне имевшихся на фоне течения у 4-х больных, также как и ослабление реакции на гипервентиляцию (15 наблюдений).

Таким образом на 90 день по данным ЭЭГ и реакций мозга на функциональные пробы отмечался определенный баланс мезэнцефальностволовых и гипоталамо-диэнцефальных влияний на кору мозга.

В целом резюмируя данные изменения ЭЭГ можно сделать следующие выводы:

- препарат мало влияет на очаг медленной активности и межполушарную асимметрию, обусловленные деструктивными процессами в тканях мозга. В 5 случаях из 7 у больных с наличием тех или иных очаговых проявлений их характер не изменился в процессе лечения;

- препарат несколько снижает порог пароксизмальной готовности, усиливает пароксизмальную активность и билатеральную синхронию в 3, что свидетельствует о некоторой активации структур лимбико-ретикулярного комплекса;

- наряду с этим отмечается превалирование активации мезэнцефально-стволовых структур над гипоталамо-диэнцефальными. Последнее проявляется в усилении навязывания ритма у многих больных, определенное нарастание дизритмии и десинхронизации альфа ритма;

- на 90 день после лечения дисбаланс активаций на кору проходит и восстанавливается некоторый новый уровень взаимоотношения этих двух активирующих систем мозга, уменьшается и пароксизмальные проявления, имевшиеся в начальный период лечения препаратом ХОЛИН-АЛЬФОСЦЕРАТОМ на ЭЭГ.

Учитывая данные о влиянии ХАС на состояние холинергической системы, нам представлялось интересным изучение у этих больных обмена катехоламинов, а также аминокислот. Проведено исследование содержания в плазме крови катехоламинов (дофамин, норадреналин, адреналин) у 31 больного и аминокислот (аспарагиновая, глутаминовая, аспарагин, глутамин, глицин) у 21 больного. Исследование проводилось с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. Во время лечения ХАС отмечено достоверное повышение в крови уровня адреналина от исходного 96,26 ± 7,35 пг/мл до 158,4 ± 17,7 пг/мл, Р<0,001, а также дофамина от 2,87 ± 2,8 пг/мл до 27,2 ± 11,2 пг/мл, Р<0,02.

При лечении ХАС повышалось также содержание в крови аспарагина (Р<0,02) и имелась тенденция (Р<0,1) к увеличение уровня глутамина и глицина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нами установлено положительное терапевтическое действие препарата ХОЛИН АЛЬФОСЦЕРАТ у больных с легкой и среднетяжелой степенью снижения интеллектуальномнестических функций на фоне дисциркуляторной энцефалопатии и остаточных явлений нарушений мозгового кровообращения, обусловленных атеросклерозом и/или артериальной гипертонией.

У большинства больных уменьшилась утомляемость, повысилась работоспособность, улучшились память и внимание, уменьшились интенсивность и продолжительность головокружений, головных болей и т.д.

Нейропсихологические исследование больных выявило улучшение познавательных способностей, слухоречевой памяти и времени реакции на простые и сложные стимулы. Наибольшая эффективность ХАС относительно интеллектуально-мнестических функций наблюдалась после 30-дневного инъекционного курса лечения, будучи белее отчетливой для больных со среднетяжелой степенью деменции.

Объективными свидетельствами эффективности действия препарата явились также данные электроэнцефалографического исследования о некотором улучшении функционального состояния мозга у больных с сосудистыми заболеваниями (восстановление баланса во взаимоотношении мезэнцефально-стволовых и гипоталамо-диэнцефальных структур).

Серьезных осложнений и побочных явлений, требовавших применения дополнительных мер, в период лечения ХОЛИН АЛЬФОСЦЕРАТОМ не выявлено.

Таким образом, препарат ХОЛИН АЛЬФОСЦЕРАТ может быть рекомендован для закупки и клинического применения в условиях стационара и поликлиники у больных с дисциркуляторной энцефалопатией и остаточными нарушениями мозгового кровообращения.

Испытания проводили: врачи Смирнова И.Н., Серебренникова О.В., научные сотрудники Гнездицкий В.В., Кашина Е.М., Бархатова В.П., Шаврицкий В.Х., Демина Б.Г., Шахларонова Н.В., Алтунина М.H., Пушкина Е.Н.

Руководитель группы нейрофармакологии

Ст. научный сотрудник

Канд. мед. наук С.Л.Тимербаева