Сборник тезисов статей по препарату КАРДИОКСАН^® (дексразоксан)

АНТРАЦИКЛИНОВАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ – РАСТУЩЕЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Л.Й.Стейнхерц
Мемориальный Онкологический Центр Слоан Кеттеринг, Нью-Йорк, США

ДЕКСРАЗОКСАН И ПРОФИЛАКТИКА КАРДИОТОКСИЧНОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АНТРАЦИКЛИНОВ
К.Хеллман
Уиндлшоу Хаус, Уитихэм, Ист Сассекс TN7 4DB, Великобритания

РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ВЫСОКИХ ДОЗ ЭПИРУБИЦИНА ± ДЕКСРАЗОКСАН ПРИ ЗАПУЩЕННЫХ ФОРМАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
М.Лопез, П.Вичи
Институт Королевы Елены по исследованию рака, Рим, Италия

ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КАРДИОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА КАРДИОКСАНА У ДЕТЕЙ, ПРОШЕДШИХ КУРС АНТРАЦИКЛИН-СОДЕРЖАЩЕЙ ХИМИОТЕРАПИИ
А.Балцерска, Е.Дрожинска, Й.Алашевич, Л.Капучинска, М.Шалевска, Е.Шутович, К.Польчинска, А.Плёшинска, М.Хабиор
Гданьская Медицинская академия, Отделение детской онкологии и гематологии, Гданьск, Польша

РЕЗУЛЬТАТЫ ВСЕИТАЛЬЯНСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ДЕКСРАЗОКСАНА В ДЕТСКОЙ ПРАКТИКЕ
А.Скиаветти, М.А.Кастелло, Г.Варразо, П.Версачи, В.Коллориди
Отделение педиатрии, Университет "Ла Сапиенза", Рим, Италия

ЗАЩИТНЫЕ МЕРЫ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ ТОКСИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ
П.А.Вауте
Эмма Киндерцикенхус, Академический Медицинский центр, Амстердамский университет, Амстердам, Нидерланды

КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ДЕКСРАЗОКСАНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ САРКОМ В ПЕДИАТРИИ: НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ РАКА - ОПЫТ ПЕДИАТРИЧЕСКОГО ФИЛИАЛА (НИР-ПФ)
Л.Х.Векслер
Колледж по подготовке врачей и хирургов при Колумбийском университете, Нью-Йорк, НЙ, США

АНТРАЦИКЛИНОВАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ – РАСТУЩЕЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Л.Й.Стейнхерц

Мемориальный Онкологический Центр Слоан Кеттеринг, Нью-Йорк, США

За последние два с половиной десятилетия антибиотики антрациклинового ряда сыграли решающую роль в достижении значительного улучшения прогноза злокачественных новообразований среди больных детей. Однако они способствовали возникновению новой клинической проблемы - антрациклиновой кардиомиопатии, явившейся источником обеспокоенности параллельно увеличению продолжительности жизни вылеченных от рака детей. Токсическая кардиомиопатия, вызываемая антрациклинами, может быть охарактеризована: обратимыми острыми проявлениями, схожими с клиникой миоперикардитов и возникающими сразу после терапии; подострой формой, развивающейся через несколько месяцев после терапии, свидетельствующей о необратимом кумулятивном повреждении кардиомиоцитов; и поздней, хронической формой, признаками которой являются продолжающийся процесс гибели клеток, их недостаточный рост и прогрессирующий фиброз, приводящий к снижению массы миокарда, с последующим нарушением сократительной и проводящей функций.

С клинической точки зрения, проблема проявляется понижением толерантности к физическим нагрузкам, застойной сердечной недостаточностью, сердечными блокадами и аритмиями различной степени тяжести с острым или бессимптомным началом, скоротечным, но чаще всего хроническим и прогрессирующим течением. Во всех указанных случаях показана госпитализация, проведение реанимационных мероприятий, имплантация водителей ритма и внутренних дефибрилляторов, а также пересадка сердца. К сожалению, даже в условиях современного отделения интенсивной терапии сохраняется значительная доля летальных исходов. Клинические проявления отмечены приблизительно у 1-3% детей, получивших менее 500 мг/м² доксорубицина или даунорубицина, однако, в околотерапевтическом периоде среди детей, получивших более высокие дозы, этот показатель увеличивается до 10% и более. В долгосрочных исследованиях, продолжавшихся более 20 лет, поздние клинические проявления были отмечены у 5% пациентов, проживших свыше 4 лет после терапии доксорубицином или даунорубицином в дозах > 200 мг/м², и в 20% случаев среди пациентов, выживаемость которых составила >15 лет. В конечном итоге, проблема заключается не только в затратах на последующую госпитализацию, медикаментозное лечение и хирургическое вмешательство, но также и в потере части трудоспособного населения в случае развития проявлений поздней токсичности у детей, которые выросли бы, активно работали и создавали семьи. Дополнительной кардиотоксичность исключает возможность проведения эффективной химиотерапии примерно у 10% пациентов, что сказывается на увеличении заболеваемости злокачественными новообразованиями. До настоящего времени не разработаны эффективные методы ее профилактики. Поскольку поздняя кардиомиопатия имеет прогрессирующий характер, можно полагать, что проблема приобретет большее клиническое значение у детей, проживших в течение 30, 40 или 50 лет после терапии доксорубицином или даунорубицином.

ДЕКСРАЗОКСАН И ПРОФИЛАКТИКА КАРДИОТОКСИЧНОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АНТРАЦИКЛИНОВ

К.Хеллман

Уиндлшоу Хаус, Уитихэм, Ист Сассекс TN7 4DB, Великобритания

Острая и хроническая кардиотоксичность, вызванная антрациклинами (КВА), отличается непредсказуемым и неустойчивым течением, и способна рано или поздно приводить к застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у значительной части пациентов. Долгое время основной целью терапии являлась разработка методов профилактики КВА. Это имеет особое значение при лечении детей, где КВА может не позволить применить запланированную дозу антрациклинов или повторный курс терапии.

Дексразоксан - ингибитор топоизомеразы II, в серии экспериментов не только предотвратил развитие клиники кардиотоксичности антрациклинов, но также способствовал усилению противоопухолевого действия. В ходе восьми клинических исследований был подтвержден кардиопротективный эффект дексразоксана у пациентов с различными видами злокачественных опухолей. Результаты последнего рандомизированного контролируемого клинического исследования с участием 796 пациентов с раком молочной железы, прошедших курс доксорубицин содержащей химиотерапии, выявили частоту ЗСН 13% случаев в контрольной группе и 1% случаев в группе с применением дексразоксана в комбинации с аналогичной химиотерапией.¹ Было также статистически подтверждено ощутимое увеличение показателя выживаемости среди пациентов группы дексразоксана. Данное утверждение показательно для всего испытания. До сих пор нет четкого представления относительно того, является ли увеличение показателя выживаемости следствием толерантности к более высоким кумулятивным дозам доксорубицина или сказывается активность дексразоксана, или сочетание этих факторов. В ходе исследования не отмечалось появления новой или непрогнозируемой токсичности.

У детей КВА имеет прогрессирующий характер и напрямую зависит от дозы и срока, прошедшего после применения доксорубицина. В четырех исследованиях у детей дексразоксан показал четкий кардиопротективный эффект. Пока остается неясным, осуществляется ли защитный эффект при переходе острой формы КВА в хроническую, хотя в пользу этого говорят проведенные эксперименты.

Экспериментально и  клинически подтвержденные данные подтверждают, что прочие проявления токсичности, вызываемой антрациклинами, включая стоматиты и канцерогенность, снижены благодаря использованию дексразоксана, как и токсичность других лекарственных агентов, приводящих к тканевым повреждениям за счет активации сходных механизмов действия, что и при КВА.

РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ВЫСОКИХ ДОЗ ЭПИРУБИЦИНА ± ДЕКСРАЗОКСАН ПРИ ЗАПУЩЕННЫХ ФОРМАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

М.Лопез, П.Вичи

Институт Королевы Елены по исследованию рака, Рим, Италия

Кардиотоксичность является важным лимитирующим фактором при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов, даже если используются менее кардиотоксичные аналоги, такие как эпирубицин (Е). Дексразоксан (D) эффективен в качестве защиты против кардиотоксичности, возникающей  вследствие терапии антрациклинами. Радиоиммуносцинтиграфия (РИС) с моноклональными антителами (МоАт), мечеными изотопом индия¹¹¹, является высокочувствительным методом для выявления повреждения миокарда; MoAт связываются с поврежденными, в результате воздействия антрациклинов, миоцитами, что проявляется более плотным свечением (соотношение сердце/легкие),. Мы провели рандомизированное обследование 95 пациентов с запущенной формой рака молочной железы с целью определения кардиопротективного эффекта дексразоксана и возможного взаимодействия, направленного на активность и экстракардиальные токсические проявления эпирубицина, а также проанализировать значение РИС в оценке кардиотоксичности эпирубицина.

Пятидесяти пациентам был назначен эпирубицин в дозе 160 мг/м² внутривенно (А), 45 пациентам был назначен эпирубицин в дозе 160 мг/м² внутривенно в комбинации с дексразоксаном в дозе 1000 мг/ м² (Б). Инъекции производились каждые 15 минут, при этом дексразоксан вводился за 30 минут до применения эпирубицина. Курс терапии повторялся каждые три недели. 

Ниже приведены основные показатели пациентов в группах: средний возраст 55/58 лет; среднее WHO PS 1/1, количество больных в пременопаузальном периоде  6/44 и постменопаузальном периоде 7/38; количество пациентов прошедших предшествующий курс адъювантной терапии ЦМФ 18/19; доминирующая локализация новообразований: мягкие ткани - у 14/6, кости - у 8/15, внутренние органы -  у 28/24, число пораженных участков  - один у 35/37, два у 11/7, три у 4/1 пациентов. У всех пациентов был получен нормальный базальный уровень фракции изгнания левого желудочка (ФИЛЖ>45%), нормальное соотношение сердце/легкие (<1.58), лечение антрациклинами ранее не проводилось, в анамнезе отсутствуют заболевания сердечно-сосудистой системы. Контроль показателей ФИЛЖ и соотношения сердце/легкие проводился на дотерапевтическом этапе, по достижении кумулятивной дозы эпирубицина 480 мг/м², 960 мг/м2, 1280 мг/м² и в конце курса терапии.  В случае абсолютного снижения показателя фракции изгнания левого желудочка > 20%, или если данная величина составляет менее 45%, при появлении признаков или симптомов кардиотоксичности дальнейшее лечение отменялось. В среднем было проведено 6 курсов терапии в обеих группах исследуемых, при этом средняя кумулятивная доза эпирубицина составила 880 и 960 мг/м², соответственно.

Из 49 обследованных пациентов в группе А было выявлено 7 CR и 27 PR - 69% (95% CI, 56-82%);  из 43 обследованных пациентов в группе Б было выявлено 9 CR и 20 PR - 67% (95% CI, 53-81%). Среднее время прогрессирования в обеих группах составило 8 месяцев; средняя продолжительность жизни - 19 месяцев у исследуемых А против 29 месяцев у исследуемых Б (p=0,21). Токсичность экстракардиального происхождения была одинаковой в обеих группах. Нейтропения G4 с сопутствующей лихорадкой была отмечена у 84% и 86% пациентов,  соответственно. Плановый режим дозировок был выдержан у 40% и 59% пациентов, соответственно (p=0,06). Снижение фракции изгнания левого желудочка в группе А > 20% наблюдалось у 13/49 в группе А по сравнению с 5/42 в группе Б (p=0,06). И только у 4 пациентов в группе А из-за снижения ФИЛЖ потребовалось прервать курс терапии; в группе Б  отмены лечения антрациклинами не потребовалось. Более того, значительное снижение ФИЛЖ ниже базального уровня отмечено только в группе А (p<0,001). Значительного подъема от базального уровня достиг показатель соотношения сердце/легкие в группе А (p<0,0001), однако   увеличение также наблюдалось и в группе Б, благодаря высокой чувствительности оборудования. Соотношение сердце/легкие > 1.58 наблюдалось у 47/49 добровольцев А против 37/42 добровольцев Б (p=0,24). У двух пациентов из группы А развилась застойная сердечная недостаточность.

Заключение: Применение высоких  однократных дозировок эпирубицина эффективно при лечении запущенных форм рака молочной железы. Дексразоксан обеспечивает эффективную кардиозащиту при низком соотношении доз (1:6), при этом субстанция не влияет на эффективность эпирубицина и/или экстракардиальный токсический эффект. РИС является высокочувствительным методом с малой специфичностью; увеличение соотношения сердце/легкие наиболее часто встречающийся признак, однако нам не удалось точно установить показатель, указывающий на снижение ФИЛЖ или застойную сердечную недостаточность. Результаты РИС могут быть полезными в качестве проверки новых аналогов антрациклинов или кардиопротективных лекарственных средств.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КАРДИОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА КАРДИОКСАНА У ДЕТЕЙ, ПРОШЕДШИХ КУРС АНТРАЦИКЛИН-СОДЕРЖАЩЕЙ ХИМИОТЕРАПИИ

А.Балцерска, Е.Дрожинска, Й.Алашевич, Л.Капучинска, М.Шалевска, Е.Шутович, К.Польчинска, А.Плёшинска, М.Хабиор

Гданьская Медицинская академия, Отделение детской онкологии и гематологии, Гданьск, Польша

Дексразоксан (Кардиоксан^®) был введен в клиническую практику несколько лет назад благодаря данным биопсии сердца, свидетельствовавшим о том, что он обладает кардиопротективным действием в отношении кардиотоксичности, вызванной антрациклинами.
С 1992 года, 80 детей с различными злокачественными новообразованиями (41 случай гематогенные и 39 случаев - солидные опухоли) прошли в нашей клинике курс антрациклин содержащей химиотерапии по общепризнанным схемам (BFM 90, ALL 90, AML 93, SIOP 92, CWS 91, варшавская модификация японской нейробластомной схемы) в комбинации с дексразоксаном. Соотношение дозировок антрациклинов и Кардиоксана составляло 1:15. Абсолютные кумулятивные дозы антрациклинов (даунорубицина, доксорубицина и эпирубицина) для пациентов с гематогенными опухолями варьировали от 80 до 340 мг/м², а для пациентов с солидными опухолями - от 100 до 600 мг/м².
У всех пациентов основные показатели функции сердца [артериальное давление, анамнестические данные, электрокардиограмма, рентгенография органов грудной клетки и эхокардиографическое исследование фракции изгнания левого желудочка (ФИЛЖ)] соответствовали базальному уровню, как до введения каждой дозы антрациклинов, так и в конце курса лечения.
Анализ деятельности сердца в процессе лечения выявил определенную степень развития кардиотоксического эффекта у 28 детей. Среди обследуемых, двое умерли внезапно от острой недостаточности кровообращения; на последующей аутопсии типичные морфологические признаки КВА не были обнаружены. У пяти пациентов  был выявлен перикардиальный выпот, не сопровождавшийся снижением ФИЛЖ. В оставшейся группе, у 21 пациента, на различных стадиях химиотерапии показатель ФИЛЖ опускался ниже 60%. По показаниям, в течение всего курса антрациклиновой терапии, им проводились инъекции L-карнитина в дозе по 100 мг/кг в день и кофермента Q в дозе по 30-100 мг в день. У пятерых из данной группы (двое с ФИЛЖ ниже 50%) развилась тахикардия, им было назначено дополнительное лечение дигоксином (0,33 мг/кг в день) на период до следующего курса терапии антрациклинами.
Все пациенты хорошо перенесли назначенное лечение, и химиотерапия не прерывалась.
Как следует из отчета, 34 ребенка прошли полный курс химиотерапии с удовлетворительными результатами, при этом лабораторные или клинические признаки сердечной недостаточности в ходе лечения отсутствовали. Всем пациентам будет проводиться регулярный контроль по оценке онкостатуса и сердечной деятельной, по крайней мере, в течение 5-8 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ ВСЕИТАЛЬЯНСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ДЕКСРАЗОКСАНА В ДЕТСКОЙ ПРАКТИКЕ

А.Скиаветти, М.А.Кастелло, Г.Варразо, П.Версачи, В.Коллориди

Отделение педиатрии, Университет "Ла Сапиенза", Рим, Италия

Цель исследования: оценка активности ICRF-187, как протективного лекарственного средства при кардиотоксичности, вызванной антрациклинами.

Пациенты и методы контроля: Контроль основных показателей деятельности сердца проводился до и после каждого курса химиотерапии антрациклинами с сопутствующим назначением ICRF-187 в сравнении с результатами в контрольной группе, не получавшей ICRF-187. Функциональная активность сердца  оценивалась на основании клинического анализа, данных электрокардиографии и эхокардиографии. Всем пациентам была проведена двухмерная эхокардиография (в В и М режимах) в сочетании с доплерографией. Оценка производилась по следующим параметрам: конечно-диастолический диаметр левого желудочка (КДДЛЖ), конечно-систолический диаметр левого желудочка (КСДЛЖ), фракция изгнания левого желудочка (ФИЛЖ) и фракция укорочения левого желудочка (ФУЛЖ). Величины  ФИЛЖ<55% и ФУЛЖ<28% выходят за пределы нормы.

В группу контрольных исследований не были включены биопсия эндомиокарда, ввиду инвазивности метода и радионуклидная ангиокардиография, поскольку имеет незначительные преимущества перед эхокардиографией, однако приводит к нежелательным эффектам, связанным с радиационным облучением при повторном использовании.

Краткосрочные инфузии ICRF-187 в растворе Рингера назначались за 30 минут до терапии препаратами из группы антрациклинов. Соотношение ICRF-187 к доксорубицину или дауномицину составляло 20:1, а к эпирубицину 10:1.

С 1992 по 1995 год в Педиатрическом отделении Римского Университета  группа из 15 детей разного возраста с различными типами солидных опухолей проходила курс химиотерапии доксорубицином/дауномицином или эпирубицином (в средней дозе - 340 и 280 мг/м2, соответственно) в комбинации с ICRF-187. Параллельно второй группе, включающей пятнадцать детей разного возраста с различными злокачественными опухолями (острый лимфолейкоз или солидные опухоли), назначали лечение доксорубицином/дауномицином или эпирубицином (средняя дозировка - 309 и 270 мг/м2, соответственно), но без ICRF-187.

Результаты: Ни у кого из пациентов,  получавших антрациклины в сочетании с ICRF-187, результаты эхокардиографического исследования не подтвердили наличия отклонений от нормы. Во второй группе больных, получавших антрациклины, но уже без ICRF-187, мы наблюдали снижение ФИЛЖ до уровня <55% и снижение ФУЛЖ до уровня <28% у двух пациентов (13,3%). У одного из них (6,6%) развилась дилятационная кардиомиопатия при кумулятивной дозе дауномицина 270 мг/м².

Более того, эхокардиографическая проверка показала значительное увеличение КДДЛЖ у восьми пациентов в контрольной группе, тогда как у пятерых наблюдалось увеличение КСДЛЖ. Данные отклонения от нормы не были временными. Существенное значение в увеличении размеров левого желудочка не установлено, однако возможно это свидетельствует о начальной стадии поражения миокарда.

Заключение: Обе группы пациентов получали низкие дозы антрациклинов. Хотя это исследование не было рандомизированным,  в группе пациентов, не получавших  кардиопротектор ICRF-187,  наблюдалась тенденция  к неблагоприятному течению с развитием клиники кардиомиопатии в одном случае, а также субклинических  форм заболеваний сердца.

Ключевые слова: антрациклин, кардиотоксичность, ICRF-187

ЗАЩИТНЫЕ МЕРЫ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ ТОКСИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ

П.А.Вауте

Эмма Киндерцикенхус, Академический Медицинский центр, Амстердамский университет, Амстердам, Нидерланды

Токсикоз органов, как побочный эффект лечения лейкоза и рака в педиатрии, приобретает ведущее клиническое значение при увеличивающемся количестве детей, подвергшихся лечению. Перед началом лечения необходимо оценить пользу от применения антрациклинов, принимая во внимание токсическое поражение внутренних органов, вызванное химиотерапией.

Интоксикации особенно подвержены мозг, легкие, сердце, почки, яичники и яички. Задачей первой необходимости являлась выработка защитных мер для профилактики токсического поражения органов, вследствие применения химиотерапии. Подобные меры стали возможными, благодаря дексразоксану (Кардиоксануa), действующему в качестве протектора от антрациклиновой кардиомиопатии, и амифостину, устраняющему побочные эффекты алкилирующих агентов.

Кардиотоксичность, вызванная антрациклинами, может быть ранней или отсроченной, но и в том и другом случае представляет основную и трудную проблему в лечении рака у детей. Данные свидетельствуют о возрастающем количестве детей и молодежи, у которых развиваются необратимые пороки сердца, как следствие лечения антрациклинами.¹ Векслер² показал, что ICRF-187 сокращает риск развития скоротечной субклинической формы кардиотоксического поражения детей с саркомой, которые получали до 410 мг/м² доксорубицина. Показатель восприимчивости организма к химиотерапии, явление независимое, и общее число выживших не было результатом лечения ICRF-187, а количество случаев токсического поражения костного мозга было сопоставимым. Защита сердца ребенка, который может быть вылечен от рака, имеет большое значение, и поэтому применение ICRF-187, особенно для детей, должно быть поддержано.

В декабре 1991 года в Амстердаме проводился II фаза клинических испытаний по лечению больных  с остеосаркомой в комбинации с дексразоксаном, в качестве защитного агента. Он вводился за 15 минут до каждой  дозы Dox  в соотношении 14:1. Соотношению 14:1 было отдано предпочтение, в сравнении с соотношением с 20:1, используемым для взрослых пациентов, так как опыт работы с препаратом в детской практике отсутствовал. Химиотерапевтическая схема включала введение цисплатина в дозе 100 мг/м² в первый день и доксорубицина в дозе 25 мг/м² в течение трех последующих дней, внутривенно болюсно, продолжительность курса составила 21 день, при этом максимальное число проводимых курсов в ходе лечения не превышало 6. Лечение прекращалось по настоянию пациента, в случае прогрессирующего развития опухоли, сильного токсикоза или сердечного приступа (СП). СП определялся как однократное снижение > 0,10% эхокардиографического показателя фракции сокращения левого желудочка (ФУЛЖ) в сравнении с исходным значением, абсолютное падение  ФУЛЖ > 28% или клинические признаки застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Кардиологические  параметры  записывались исходно, после введения 150 мг/м2 доксорубицина и после каждого последующего увеличения кумулятивной дозы на 75 мг/м².

Полученные результаты были сопоставлены с кардиологическими данными в исторической контрольной группе из 30 пациентов с остеосаркомой, проходивших лечение по аналогичной химиотерапевтической  схеме. На начальный момент в исследовании принял участие 31 пациент - 15 мальчиков и 16 девочек, средний возраст 14,2 года и средний ECOG - 1. Средняя кумулятивная доза доксорубицина составила 390 мг/м² (282-460). Среднее число курсов доксорубицина равнялось 6 (4-6). У пациентов, получавших дексразоксан, клиника застойной сердечной недостаточности не развилась, в том время как у троих из 30 контрольных пациентов развилась тяжелая застойная сердечная недостаточность в процессе или в течение года после прекращения лечения. Один из них умер, двое других получают поддерживающее кардиологическое лечение.

Среди получавших дексразоксан не было таких, кого пришлось исключить из исследования, вследствие проявлений кардиотоксичности. ФУЛЖ > 28% наблюдался у двоих пациентов в сравнении с 8 из 30 (27%) в контрольной группе. Токсическое поражение костного мозга, установленное на основании подсчета количества гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов (WHO Gr 3-4), отмечено у пациентов в обеих группах.

Заключение: частота возникновения и степень тяжести проявлений кардиотоксического эффекта представляются более низкими в группе, где был назначен дексразоксан. Подавление функции костного мозга было одинаково тяжелым в обеих группах. Дексразоксан является основным фактором профилактики развития у детей и молодежи кардиотоксичности, вызванной антрациклинами, однако для получения статистических подтверждений в отношении поздней кардиотоксичности требуется длительное наблюдение. Поздняя кардиотоксичность будет изучаться с помощью ядерно-магнитных технологий, особенно методом сканирования с I123-MIBG, который оказал ценным в измерении кардиотоксичности на поздней стадии у взрослых. Эти данные будут сравнены с данными эхографического анализа.

Раковая химиотерапия имеет узкий терапевтический профиль из-за низкой избирательной способности многих противоопухолевых препаратов в отношении пораженных и здоровых клеток.

И не только сердце подвергается токсическому воздействию в результате химиотерапии. Необходимо разработать направления,  которые позволят минимизировать влияние токсичности различных  высокоэффективных препаратов, применяемых в детской онкологии. КардиоксанO или любое другое защитное лекарственное средство должно отвечать следующим требованиям:

1. Препарат должен быть введен до или одновременно с назначением химиотерапии.
2. Он должен дифференцировано воздействовать только на нормальные клетки.
3. Он должен предотвращать или снижать токсичность в результате химиотерапии.
4. Он не должен негативно влиять на противоопухолевый эффект.

КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ДЕКСРАЗОКСАНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ САРКОМ В ПЕДИАТРИИ: НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ РАКА - ОПЫТ ПЕДИАТРИЧЕСКОГО ФИЛИАЛА (НИР-ПФ)

Л.Х.Векслер

Колледж по подготовке врачей и хирургов при Колумбийском университете, Нью-Йорк, НЙ, США

Действие дексразоксана было проанализировано в двух испытаниях НИР-ПФ, в которых принимало участие 65 больных, с высоким риском развития саркомы Юинга или рабдомиосаркомы. В обеих группах с помощью радионуклидной ангиографии (MUGA) была проанализирована сердечная деятельность путем измерения фракции изгнания левого желудочка (ФИЛЖ) в состоянии покоя. С 1989 по 1992 год проводилось рандомизированное исследование 41 больного по показателю "кардиотоксичность" на основании полихимиотерапевтической схемы, включавшей введение доксорубицина внутривенно болюсно (кумулятивная доза 7 циклов в течение 42 недель 410 мг/м²) с или без дексразоксана в соотношении 1:20.¹

Пациенты, получавшие дексразоксан, были в меньшей степени склонны к развитию субклинической кардиотоксичности (22% против 67%, p<0,01), у них было меньшее отклонение в ФИЛЖ в расчете на 100 мг/м² доксорубицина (1,0% против 2,7%, p<0,05). Объективные показатели по переносимости были идентичными в обеих группах. Предельнодопустимая токсичность в группе, получавшей дексразоксан, включала увеличение содержание трансаминаз 1 степени и склонность к повышенной гематогенной токсичности.

Основываясь на этих обнадеживающих результатах, в 1993 году мы запустили пилотное исследование, в котором  больные проходили как можно быстрее в качестве "провоцирующей терапии" 5 циклов доксорубицина внутривенно болюсно (кумулятивная доза 450 мг/м²) в комбинации с  дексразоксаном (1:10) и циклофосфамидом. 24 человека были включены в эту схему, 23 из которых оценивались по кардиотоксичности и 21 из которых оценивался на толерантность к химиотерапии. Средняя кумулятивная доза доксорубицина составила 450 мг/м² (в пределах 180-450) и вводилась в среднем  через 11,1 недели (8,3-14,7); один пациент находится в процессе исследования, полученная им доза составляет 360 мг/м². Четыре пациента не получили полной дозы доксорубицина вследствие: обострения заболевания (180 мг/м², токсического поражения кожных покровов (360 мг/м²) и ложно-положительного результата по MUGA при сканировании (270 и 360 мг/м²). Клинические случаи развития застойной сердечной недостаточности не были зарегистрированы. Только у одного из 23-х наблюдаемых пациентов (4%, доверительный интервал 95% = 1% к 22%) развилось подтвержденное снижение уровня ФИЛЖ<45%,  после дозы 450 мг/м². 17 из 20 наблюдаемых пациентов либо с саркомой Юинга, либо с рабдомиосаркомой достигли планового уровня толерантности, индуцированной химиотерапией (85%,  CI 95% =  62% к 97%).

Это изучение, проводившееся в группе детей и молодежи, страдающих различными саркомами, подтверждает важные кардиопротективные свойства дексразоксана, в соотношении 1:10, при интенсивном приеме доксорубицина. Необходимо дополнительное изучение в целях оценки пролонгированного кардиопротективного эффекта дексразоксана и исследования его возможностей,  способных разрешить безопасное увеличение кумулятивной дозы доксорубицина для опухолей, чувствительных к лечению этим препаратом.