Принимая во внимание высокую эффективность в отношении значительного числа опухолей, антрациклины остаются наиболее востребованным классом химиопрепаратов среди онкологов. По мере накопления данных о кардиальных осложнениях антрациклинов, кардиотоксичности была отведена определяющая роль при их назначении и выборе кумулятивной дозы. Из многочисленных попыток снизить влияние кардиального повреждения лишь одна дала устойчивый положительный эффект – применение кардиопротектора дексразоксана. Несмотря на то, что дексразоксан является ингибитором топоизомеразы II (Sehested & Jensen 1996) и разрабатывался в качестве химиотерапевтического препарата, его эффективности оказалась недостаточно для применения в этой области.
В относительно небольшом проценте случаев пациенты, принимающие антрациклины, получают дексразоксан, при этом препарат назначается спорадически в зависимости от конкретного врача, группы пациентов, страны. В этой связи назрел вопрос о введении стандартных рекомендаций по его применению.
Данный доклад отражает мнение профессионалов: кардиологов и онкологов, участвовавших в согласительной конференции, проходившей 6 сентября 2001 года, в Париже. Основной целью конференции явилось создание единых рекомендаций по применению дексразоксана в настоящее время, а также оценка будущей роли препарата, определяющей его дальнейшие исследования.

Антрациклин индуцированная кардиотоксичность: насколько велика проблема?

Несмотря на появление новых препаратов, антрациклины по-прежнему используются в практике для лечения наиболее распространенных онкозаболеваний, включая рак молочной железы. В детской онкологии антрациклины также широко используются: по данным одного исследования до 50% выживших на фоне детской онкопатологии получали антрациклины (Krischer et al. 1997). Процент применения антрациклинов при метастатическом раке молочной железы неуклонно снижается во многом из-за опасений кардитоксических проявлений, а также в результате появления новых лекарственных препаратов. В типичных случаях метастатический рак молочной железы требует длительной терапии и как следствие, использования различных препаратов; поэтому применение антрациклинов выглядит оправданным.
Снижение или устранение кардиотоксических проявлений антрациклинов при помощи дексразоксана, предопределит существенный рост популярности этого класса препаратов. Именно наша осведомленность в отношении кардиотоксичности привела к снижению интереса к антрациклинам и замене их менее кардиотоксичными аналогами.
Однако последние данные свидетельствуют об укреплении роли антрациклинов в химиотерапии, более того их применение может возрасти. В частности, комбинации антрациклинов с другими препаратами (например таксанами) приобретают большее число последователей и характеризуются высокой эффективностью (Gianni et al. 1995). Синергизм антрациклинов с другими препаратами, как паклитаксел и трастузумаб, также сказывается на сердечной мышце, что в конечном итоге усугубляет кардиотоксичность. Липосомальные формы антрациклинов являются перспективными разработками, однако требуют дополнительных данных по долгосрочной эффективности и токсичности.
При оценке кардиотоксичности клиницист сталкивается с двумя преградами. Первая представляет собой отсутствие единых стандартов при исследовании кардиальной функции, что не позволяет сравнивать данные различных исследований. Термин «кардиотоксичность» сам по себе вызывает определенные трудности, а достоверность тех или иных показателей (например фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)) в какой-то момент ставится под сомнение. Второй проблемой является непоследовательность в методиках анализа, приводящих к существенным разночтениям данных. Исследования, проводящие оценку кардиальных осложнений, часто недооценивают истинную распространенность явления.
Некоторые ретроспективные исследования свидетельствуют об относительно небольшом риске развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) по достижении кумулятивной дозы доксорубицина 400-500 мг/м² (Von Hoff et al. 1979). В противоположность этому, проспективные исследования свидетельствуют о значительно более высокой встречаемости (например 27% в исследовании Speyer et al. 1992). Пациенты юного возраста более подвержены риску, примерно у 25% пациентов моложе 15 лет ЗСН развивается по достижении 450 мг/м² доксорубицина, затем линейно растет при превышении дозы 550 мг/м² (Von Hoff et al. 1979). Примерно у половины всех пациентов, получивших дозу свыше 1000 мг/м², разовьется ЗСН (Von Hoff et al. 1979). Исследования с длительным периодом наблюдения показали, что кардиотоксичность отмечается в 71% случаев терапии антрациклинами у пациентов детского возраста (Steinherz et al. 1991).
Вероятность развития кардиотоксичности находится в прямой зависимости от кумулятивной дозы антрациклинов, однако не следует забывать, что воздействие на кардиомиоциты начинается с первого введения. На практике, отмечены случаи развития ЗСН после однократного введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² (Von Hoff et al. 1979). При введении 200-250 мг/м² доксорубицина кардиотоксичность может не проявляться клиническими симптомами, однако может быть диагностирована по изменению ФВЛЖ. Высокие дозы (свыше 450-500 мг/м²) ассоциируются с уже явными клиническими проявлениями. Для примера, приведем результаты одного исследования (Swain et al. 1997a), в котором у 41% пациентов, получивших кумулятивную дозу доксорубицина 450 мг/м², отмечены кардиальные осложнения. Кардиальные осложнения расценивались как снижение ФВЛЖ более чем 10% от исходного уровня и ниже нижней границы нормы, как снижение более чем на 5% от нижней границы нормы, снижение более чем на 20% от исходного уровня или развитие ЗСН.
Резюмируя, онкологи часто недооценивают истинный риск развития антрациклин индуцированной кардиотоксичности и не используют возможности дексразоксана в качестве кардиопротектора там, где это было бы целесообразно. Дексразоксан рекомендован Инициативной группой Онтарио по практическим рекомендациям в области онкологической помощи (CCOPGI; Seymour et al. 1999) и Американским обществом по клинической онкологии (ASCO) пациентам, получившим свыше 300 мг/м² доксорубицина. Однако, в рекомендациях ASCO, впервые опубликованных в 1999 году (Henley et al. 1999), большой упор делается на одно из двух параллельных исследований (Swain et al. 1997a), в котором эффективность противоопухолевой терапии в группе плацебо оказалась выше, чем в группе дексразоксана, при этом ни параллельное исследование, ни четыре последующих рандомизированных исследования (а также ряд более мелких) не показали различий в группах.

Защитное действие дексразоксана

Ряд клинических исследований подтвердили кардиопротективное действие дексразоксана у пациентов, получавших доксорубицин (Speyer et al. 1988, 1992; Ten Bokkel Huinink et al. 1992; Swain et al. 1997a, 1997b), эпирубицин (Venturini et al. 1996; Lopez et al. 1998) или доксорубицин в комбинации с паклитакселом (Sparano et al. 1999). В американском исследовании на 150 пациентках с распространенными формами рака молочной железы, проведенном Speyer (Speyer et al. 1992), 50% пациентов в контрольной группе (получали фторурацил/доксорубицин/циклофосфамид (FDC) каждые 3 недели) была прекращена терапия по причине кардиотоксичности, в сравнении только с 8% пациентов, получавших FDC схему химиотерапии на фоне дексразоксана. В группе, получавшей дексразоксан, 14 пациентов достигли кумулятивных доз свыше 1000 мг/м² при отсутствии признаков кардиального повреждения, при этом в контрольной группе ни один не достиг аналогичных доз.
В двух рандомизированных двойных слепых исследованиях, выполненных Swain и соавторами (Swain et al. 1997a), пациенты получали химиотерапию по схеме FDC плюс плацебо, либо FDC плюс дексразоксан. ЗСН определялась исходя из наличия по крайней мере двух из перечисленных признаков: кардиомегалия, хрипы в базальных отделах легких, S3 галоп, приступы ночного удушья, ортопноэ или значительное затруднение выдоха. ЗСН отмечена у 8% пациентов в плацебо группе и только у 1% пациентов в группе дексразоксана (p<0.001). Кардиальные осложнения (соответствующие вышеописанным параметрам) отмечены у 31% пациентов в группе плацебо (n = 285) и только у 14% в группе дексразоксана (n = 249). Защитное действие дексразоксана было настолько выраженным, что были внесены изменения в протокол исследования, позволявшие получать дексразоксан всем пациентам, прошедшим 6 циклов химиотерапии доксорубицином, даже до процедуры утверждения FDA (Swain et al. 1997a).
Аналогичные результаты были получены у пациентов с распространенными формами рака молочной железы, получавших химиотерапию по схеме фторурацил/эпирубицин/циклофосфамид (FEC) (Venturini et al. 1996). Кардиотоксичность (снижение ФВЛЖ ниже 45% или снижение более чем на 20% от исходного уровня, или клинические проявления ЗСН) отмечена у 23% пациентов в контрольной группе (n = 78) и только у 7% пациентов, получивших дексразоксан (n = 82; p = 0.006). В другом рандомизированном исследовании высокодозных режимов терапии эпирубицином (160 мг/м² каждые 3 недели) у пациентов с раком молочной железы и мягкоткаными саркомами частота кардиотоксичности была значительно (p = 0.01) выше в контрольной группе (24%) чем в «защищенной» группе (7%) (Lopez et al. 1998).
Отдельные случаи нейтропении и тромбоцитопении отмечены на фоне применения дексразоксана. Однако, признаки подавления костно-мозгового кроветворения отмечаются в дозах, значительно превышающих рекомендованные (Vats et al. 1991). Перегрузка железом характерна для пациентов, нуждающихся в терапии антрациклинами, иногда на фоне подавления функции костного мозга. Поскольку дексразоксан является хелатором железа, его целесообразно применять у этих пациентов (Hershko et al. 1993).

Дексразоксан и противоопухолевая активность: реальный эффект или аномальные результаты?

Данные всех вышеописанных исследований подтверждают целесообразность применения дексразоксана в качестве средства кардиальной защиты на фоне лечения антрациклинами. Анализ всех рандомизированных исследований, оценивавших побочное действие дексразоксана на противоопухолевую активность, показал отсутствие влияния дексразоксана на эффективность химиотерапии (серийный анализ пяти исследований и 818 пациентов) (Seymour et al. 1999). Почему же тогда, дексразоксан используется у 6-7% европейских пациентов, получающих терапию антрациклинами?
Возможным объяснением может служить предположение, сделанное в одном из исследований, о влиянии дексразоксана на противоопухолевую активность доксорубицина (Swain et al. 1997a). Отчет содержит подробное описание двух исследований III фазы клинических испытаний, одно из которых не подтвердило влияния дексразоксана на противоопухолевую активность. В другом исследовании, объективная эффективность составила 61% и 48% в группе плацебо и дексразоксана, соответственно (p = 0.007). Активность антрациклинов в отношении опухолевого роста в группе дексразоксана соответствовала ожиданиям, основанным на предыдущих исследованиях. Необычно высокая эффективность (61%) была отмечена в группе плацебо, что значительно превышало ожидаемый уровень.
Полученный результат остался без объяснений, и подвергся значительным сомнениям (Schuchter et al. 2002), чтобы сделать однозначный вывод о влиянии дексразоксана на противоопухолевую активность. Очень важно оценить результат с позиции всех имеющихся данных, включая пять рандомизированных исследований III фазы клинических испытаний (а также более мелких исследований). Во всех исследованиях дексразоксан не влиял на противоопухолевую активность, включая параллельное исследование Swain (Swain et al. 1997a). Как отмечено выше, мета-анализ всех доступных данных рандомизированных исследований (n = 818) подтвердил одинаковую эффективность в группах плацебо/контроль и дексразоксана (Seymour et al. 1999).
Взаимодействие дексразоксана и антрациклинов на клеточном уровне было тщательно изучено на примере линии раковых клеток молочной железы (Soudon et al. 1995), однако не было обнаружено какого-либо влияния. На практике, такого рода взаимодействия кажутся маловероятными с учетом, что кардиопротективное действие дексразоксана (связывание свободных радикалов) не связано с цитотоксическим механизмом антрациклинов (антагонизм топоизомеразы II). Sargent и соавторы (2001) изучали механизмы невосприимчивости лейкемических клеток к доксорубицину и обнаружили значительное снижение резистентности в присутствии дексразоксана.
В контексте обширной программы клинических исследований, результаты эффективности одного из них могут оказаться аномальными. Конечно, очевидное снижение активности следует ожидать прежде в отношении других параметров, в особенности общей выживаемости и бессобытийной выживаемости. На деле, побочных проявлений в отношении этих параметров отмечено не было ни в исследованиях Swain, ни в других. Согласно рекомендациям FDA, выживаемость следует расценивать как ключевой конечный фактор онкологических исследований (O’Shaughnessy et al. 1991; FDA 1999).

Оптимизация терапии дексразоксаном

Согласно принципам качественной клинической практики необходимо выделять группу пациентов, которым необходимо то или иное лечение, и время, когда его следует проводить. В случае с дексразоксаном, его назначение носит непоследовательный характер и различается в зависимости от лечебного учреждения и страны. Рекомендации опубликованные Hensley и соавторами (1999), впоследствии пересмотренные Schuchter и соавторами (2002), базируются лишь на одном исследовании, что вызвало критические замечания в литературе (Helmann et al. 2000). Существует реальная необходимость в дополнительных указаниях онкологам, и экспертная группа сформулировала следующие положения.
Несмотря на то, что большинство исследований с использованием дексразоксана проведено на пациентах с раком молочной железы, не существует каких-либо оснований предполагать существование различий в защитном действии у пациентов с другими опухолями. Механизм защитного действия во многом зависит от кардиотоксичности препарата (антрациклинов), а не от типа онкозаболевания. Отсюда, пациенты с различным спектром опухолей смогут выиграть от применения дексразоксана. Эффективность препарата продемонстрирована на примере мелкоклеточного рака легких (Feldmann et al. 1992), саркомы Юинга (Wexler et al. 1996) и саркомы мягких тканей (Lopez et al. 1998).
Большинство пациентов с раком молочной железы получают только 3-4 цикла химиотерапии антрациклинами. Те из пациентов, которые отвечают на терапию или у которых наступает стабилизация роста, находятся в наиболее выигрышном положении от повышения кумулятивной дозы и, следовательно, от применения дексразоксана. Необходимо выявлять таких пациентов и назначать дексразоксан с первых доз антрациклинов. В соответствии с рекомендациями ASCO (Schuchter et al. 2002) и CCOPGI (Seymour et al. 2002) использование дексразоксана показано по достижении кумулятивных доз 300 мг/м². Выводы экспертной группы сводятся к дозам 150-300 мг/м², поскольку кардиальные изменения возможны даже при относительно небольших дозах. При использовании эпирубицина рекомендуется назначать дексразоксан с первой дозы, если предполагаемая кумулятивная доза превысит 480 мг/м² (Lopez & Vici 1998). В перспективе данная группа пациентов может быть идентифицирована по наличию тех или иных биомаркеров.
Принимая во внимании, что кардиальный эффект антрациклинов может возникнуть спустя месяцы или годы после применения, очевидно почему кардиологи уделяют этому большее внимание, чем онкологи, которые лечат пациентов в течение непродолжительного времени. Мнение кардиологов состоит в том, что необходимо применять дексразоксан с первой дозой антрациклинов, не дожидаясь осложнений в сердечной мышце, возникающих даже после первого введения.
Фармако-экономический анализ, проведенный Bates и соавторами в 1997 году, показал, что в США стоимость лечения дексразоксаном составляет 5662$ на каждый предотвращенный случай кардиотоксичности – что ничтожно мало по сравнению с общей стоимостью лечения рака молочной железы. Таким образом, фармакоэкономические данные подтверждают целесообразность использования дексразоксана у пациентов, получающих антрациклины.

Использование в педиатрии

Кардиотоксичность антрациклинов среди пациентов в педиатрии вызывает большую обеспокоенность, этим объясняется более тщательное изучение и более четкие дефиниции по сравнению с взрослыми. Продолжительность жизни пациентов в этой группе значительно больше, а онкологи стремятся к полному излечению. Поэтому, дети чаще подвержены развитию антрациклин индуцированной кардиотоксичности, чем взрослые (Gilladoga et al. 1975; Pratt et al. 1978). Более того, кардиальные проблемы в группе маленьких пациентов в большей степени сказываются на качестве жизни.
Повышенная обеспокоенность заставляет онкологов, выписывающих антрациклины, стремиться к полному устранению кардитоксических проявлений. Отсюда приоритетным направлением является изучение преимуществ использования дексразоксана у детей, как было отмечено в докладе французских органов здравоохранения (AFSSaPS 2002). Более того, Европейская комиссия рекомендовала проведение исследований медикаментов, используемых во взрослой практике, среди детей, если есть четкая необходимость в этом (European Commission 2002).
Существуют убедительные доказательства того, что дексразоксан в значительной мере снижает кардиотоксичность у детей. В качестве примера, Wexler и соавторы (1996) доложили о развитии субклинической формы кардиотоксичности у 67% детей в контрольной группе и только у 22% в группе, получавшей доксорубицин и дексразоксан. Исследования в педиатрии включали пациентов с саркомой Юинга (Wexler et al. 1996), лейкозами (Lipshultz et al. 2002), остеосаркомой (Rubio et al. 1995) и различными другими локализациями: гепатобластомой, опухолью Вильмса, неходжкинской лимфомой, нейробластомой (Bu’Lock et al. 1993; Schiavetti et al. 1997).
Предварительные данные исследований, проводимых в настоящее время в педиатрии, свидетельствуют о положительных результатах применения дексразоксана. В качестве примера, кардиотоксичность была оценена среди 211 детей с острым лимфобластным лейкозом, в произвольном порядке распределенных в одну из двух групп, получающих доксорубицин или доксорубицин с дексразоксаном. Кумулятивная доза доксорубицина составила 300 мг/м², в качестве маркера кардиального повреждения использовался тропонин-Т. Уровень тропонина-Т в сыворотке был повышен у 46% детей в группе доксорубицина и только у 23% тех, кто получал еще дексразоксан (p < 0.01; Lipshultz et al. 2002). Предварительные данные из последних и продолжающихся исследований при болезни Ходжкина и остеосаркоме подтверждают высокую кардиопротективную эффективность дексразоксана.
Дексразоксан не влиял на противоопухолевую эффективность ни в одном из педиатрических исследований. В рандомизированном исследовании Lipshultz и соавторов (2002) частота полных ремиссий составила 85% в группе доксорубицина и 84% среди пациентов, получивших доксорубицин/дексразоксан, спустя 2.3 года наблюдения. В исследования на болезни Ходжкина и остеосаркоме какие-либо эффекты в отношении противоопухолевой эффективности отсутствовали.
Для исследований с детьми, получавших антрациклины, особенно важно то, что спустя годы мы получим новые данные по выживаемости, поскольку у них кардиотоксичность может развиваться спустя десятилетия. С этой точки зрения определенный интерес представляют данные по долгосрочной выживаемости из исследований, проходящих в настоящее время.

Перспективы клинического применения

Существует ряд дополнительных возможностей по расширению области применения дексразоксана в будущем, некоторые из них исследуются уже сейчас. Очевидно, что существует значительный потенциал в отношении различных групп пациентов, различных нозологий и в предотвращении кардиотоксичности не только антрациклинов.
Данные по защитному эффекту дексразоксана у пожилых пациентов будут особо ценны. Пожилым пациентам часто исключают антрациклиновую терапию или назначают низкие дозы из-за риска сердечных осложнений. Однако антрациклины могут занимать лучшие позиции при назначении в этой группе пациентов, если появиться возможность снизить кардиотоксичность.
Исследование дексразоксана на взрослых пациентах с лимфомами важно, поскольку в случае рецидива антрациклины остаются их единственным выбором. Высокодифференцированные саркомы более распространены, чем это представляется, и эффективность их терапии зависит от дозы доксорубицина (Brennan et al. 2001). Исследование дексразоксана в этой области может оказаться полезным, в особенности при использовании высоких доз доксорубицина.
Очевидным преимуществом дексразоксана является возможность увеличивать кумулятивную дозу антрациклинов с терапевтическими целями без ухудшения переносимости. Это качество продемонстрировано в ряде исследований; Swain и соавторы (1997b) показали, что 26% пациентов, принимавших дексразоксан, хорошо перенесли кумулятивные дозы свыше 750 мг/м², в сравнении только с 5% в группе плацебо.
Антрациклины вероятно приводят к кардиальному повреждению спустя дни после инъекции. Дексразоксан вводится путем 15-минутной внутривенной инфузии за 30 минут до применения антрациклинов, при этом период полувыведения является коротким (140 минут до достижения глубоких тканей) (Earhart et al. 1982). Возможно, более выигрышным может оказаться продленное введение дексразоксана после применения антрациклинов. Пилотное исследование (Tetef et al. 2001) показало жизнеспособность этого подхода и необходимость дальнейших работ в этом направлении.

Прочие показания дексразоксана

Механизм действия дексразоксана обусловлен его способностью связывать железо из комплекса Fe3+-(антрациклин)3, препятствуя образованию свободных радикалов (Hasinoff 1989). Большинство кардиомиопатий связано с механизмом образования свободных радикалов. Однако данный механизм может оказаться не единственным, предполагается более широкое воздействие дексразоксана на свободные радикалы. К примеру, получено подтверждение его защитного действия в отношении почек у крыс, получавших доксорубицин (Herman et al. 1988, 2000) или эпирубицин (Dardir et al. 1989), свидетельствуя об активности в отношении других тканей.
Дексразоксан может быть эффективен у пациентов, получающих другие химиотерапевтические препараты. Существуют данные об эффективности дексразоксана при лечении острой сердечной недостаточности и повреждении миокарда при случайной передозировке циклофосфамида (Simbre et al. 2001). Кооперативное исследование пациентов с местно-распространенным раком молочной железы в рамках Cancer and Leukemia Group B (CALGB) проходит в настоящее время с целью оценки эффективности дексразоксана в комплексе неоадъювантной терапии, соответствующей современной клинической практике (CALGB-49808). Будущие исследования комбинированной терапии важны, поскольку входят в рутинную практику. Трастузумаб может представлять определенный интерес с позиции увеличения выживаемости при применении с антрациклинами, но при отсутствии проявлений кардиотоксичности (Slamon et al. 2001). Взаимодействие лекарственных средств непредсказуемо, поэтому комбинации доксорубицин/трастузумаб и доксорубицин/паклитаксел требуют дальнейшего изучения. Ценность дексразоксана в сочетании с терапией доксорубицин/паклитаксел подтверждена в ряде исследований (Gianni et al. 1995; Dombernowsky et al. 1996). Более того, следует изучить возможный цитопротективный эффект дексразоксана на фоне лучевой терапии.
Работы на клеточных линиях (Sargent et al. 2001) позволили предположить эффективность дексразоксана в отношении мульти-лекарственной резистентности. Отмечено развитие резистентности клеток человеческого лейкоза К562 к доксорубицину в зависимости от концентрации. Однако при добавлении в питательную среду дексразоксана (20 нмоль), резистентность не отмечалась в течение нескольких месяцев (p < 0.0001). Дальнейшее изучение этого явления должно быть продолжено, а также оценена его полезность для химиотерапии.
Существует необходимость в защите сердца в процессе антрациклиновой терапии при раке молочной железы в качестве адъювантного средства. Было бы интересно увидеть результаты исследования дексразоксана в качестве адъювантной терапии.

Заключение

Экспертная группа полагает, что антрациклины остаются достаточно востребованным классом химиопрепаратов, несмотря на свою кардиотоксичность. Результаты последних разработок, включая комбинации антрациклинов с новыми препаратами, убеждают нас в том, что проблема кардиотоксичности сохранится и в будущем. Несмотря на то, что выраженность антрациклин индуцированной кардиотоксичности зависит от кумулятивной дозы, соответствующие изменения начинаются с первым введением.
Дексразоксан снижает кардиотоксические эффекты антрациклинов и позволяет безопасно использовать более высокие дозы (Speyer et al. 1992; Swain et al. 1997b). Существующие доказательства говорят об отсутствии влияния дексразоксана на противоопухолевую активность антрациклинов. Удивляет замедленная реакция онкологов на препарат, позволяющий снижать или устранять тяжелый побочный эффект химиотерапии, угрожающий жизни больного. Несмотря на то, что еще предстоит доказать эффективность дексразоксана в отношении более широкого спектра опухолей и в качестве адъювантной терапии, уже сейчас существуют предположение о возможности более широкого его применения.

Литература

Agence Francaise de Securite des Produits de Sante. Besoins en Medicaments Pediatriques (March 2002). Working report
Bates M, Lieu D, Zagari M, Spiers A, Williamson Т (1997) A pharmacoeconomic evaluation of the use of dexrazoxane in preventing anthracycline-induced cardiotoxicity in patients with stage IIIB or IV metastatic breast cancer. Clin Ther 19:167-184
Brennan MF, Alektiar KM, Maki RG (2001) Sarcomas of the soft tissue and bone. Section 1: Soft tissue sarcoma. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: principles and practice of oncology, 6th edn. Lippincott, Williams & Wilkins: 1841-1891
Bu'Lock FA, Gabriel HM, Oakhill A, Mott MG, Martin RP (1993) Cardioprotection by ICRF187 against high-dose anthracycline toxicity in children with malignant disease. Br Heart J 70:185-188
Dardir M, Herman EH, Ferrans VJ (1989) Effects of ICRF-187 on the cardiac and renal, toxicity of epirubicin in spontaneously hypertensive rats. Cancer Chemother Pharmacol 34:269-275
Dombernowsky P, Gehl J, Boesgaard M, Paaske T, Jensen BV (1996) Doxorubicin and paclitaxel, a highly active combination in the treatment of metastatic breast cancer. Semin Oncol 23:23-27
Earhart RH, Tutsch KD, Koeller JM, Rodriguez R, Robins HI, Vogel CL, Davis HL, Tormey DC (1982) Pharmacokinetics of (+)-l,2-di(3,5-dioxopiperazin-l-yl)propane intravenous infusions in adult cancer patients. Cancer Res 42:5255-5261
European Commission, Enterprise Directorate-General (2002) Better medicines for children. Proposed regulatory actions on paediatric medicinal products. Brussels
Feldmann JE, Jones SE, Weisberg SR, Gandara DR, Lyman GH, York RM, Mailliard JA, Hayes DM, Tranum B, Spaulding MB, Shaikh BS, Khojasteh A, Wajima T, Rivera RR, Abramson N, Horvath WL, Pendergrass KB, Reynolds RD, Gerber M, Winston J, Squillace K, Kline A, Swearengin B, Hess D, Scott D, Banks P, Jones G, Jones D, Gam's RA (1992) Advanced small-cell lung cancer treated with CAV (cyclophosphamide + adriamycin + vincristine) chemotherapy and the cardioprotective agent dexrazoxane (ADR-529, ICRF-187, Zinecard). Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol 11:296
Food and Drug Administration (1999) Center for Drug Evaluation and Research. Oncologic Drug Advisory Committee 62nd Meeting
Gianni L, Munzone E, Capri G, Fulfaro F, Tarenzi E, Villani F, Spreafico C, Laffranchi A, Caraceni A, Martini С (1995) Pacliitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer. High antitumor activity and cardiac effects in a dose-finding and sequence-finding study. J Clin Oncol 13:2688-2699
Gilladoga AC, Manuel C, Tann CC, et al. (1975) Cardiotoxicity of adriamycin (NSC-123127) in children. Cancer Chemother Rep 6:209-214
Hasinoff BB (1989) The interaction of the cardioprotective agent ICRF-187 ((+)-1,2-bis(3,5-dioxopiperazinyl-1-yl)propane, its hydrolysis product (ICRF-198) and other chelating agents with the Fe(III) and Cu(II) complexes of adriamycin. Agents Actions 26:378-385
Hellmann К (2000) Dexrazoxane and the ASCO guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy products: a critique. J Clin Oncol 18:2004-2006
Hensley ML, Schuchter LM, Lindley C, Meropol NJ, Cohen GI, Broder G, Gradishar WJ, Green DM, Langdon RJ Jr, Mitchell RB, Negrin R, Szatrowski TP, Thigpen JT, Von Hoff D, Wasserman TH, Winer EP, Pfister DG (1999) American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol 17:3333-3355
Herman EH, el-Hage A, Ferrans VJ (1988) Protective effect of ICRF-187 on doxorubicin-induced cardiac and renal toxicity in spontaneously hypertensive (SHR) and normotensive (WKY) rats. Toxicol Appl Pharmacol 92:42-53
Herman EH, Zhang J, Chadwick DP, Ferrans VJ (2000) Comparison of the protective effects of amifostine and dexrazoxane against the toxicity of doxorubicin in spontaneously hypertensive rats. Cancer Chemother Pharmacol 45:329-334
Hershko C, Link G, Tzahor M, Pinson A (1993) The role of iron and iron chelators in anthracycline cardiotoxicity. Leuk Lymphoma 11:207-214
Krischer JP, Epstein S, Cuthbertson DD, Goorin AM, Epstein ML, Lipshultz SE (1997) Clinical cardiotoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer: the pediatric oncology group experience. J Clin Oncol 15:1544-1552
Lipshultz SE, Colan SD, Silverman LB, Levy DE, Dalton VK, Rifai N, Lipsitz SR, Gelber RD, Sallan SE (2002) Dexrazoxane reduces incidence of doxorubicin-associated acute myocardiocyte injury in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Proc Am Soc Clin Oncol 21:390
Lopez M, Vici P (1998) European trials with dexrazoxane in amelioration of doxorubicin and epirubicin-induced cardiotoxicity. Semin Oncol 25 [Suppl 10]: 55-60
Lopez M, Vici P, Di Lauro L, Conti F, Paoletti G, Ferraironi A, Sciuto R, Giannarelli D, Maini CL (1998) Randomized prospective clinical trial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane in patients with advanced breast cancer and soft tissue sarcomas. J Clin Oncol 16:86-92
O'Shaughnessy JA, Wittes RE, Burke G, Friedman MA, Johnson JR, Niederhuber JE, Rothenberg ML, Woodcock J, Chabner BA, Temple R (1991) Commentary concerning demonstration of safety and efficacy of investigational anticancer agents in clinical trials. J Clin Oncol 9:2225-2232
Pratt CB, Ransom JL, Evans WE (1978) Age-related adriamycin cardiotoxicity in children. Cancer Treat Rep 62:1381-1385
Rubio ME, Wiegman A, Naeff MSJ, Voogd PJ, Nooy MA, Cyms PAH, Voute PA (1995) ICRF 187 (Cardioxane) protection against doxorubicin induced cardiomyopathy in paediatric osteosarcoma patients. Proc Am Soc Clin Oncol 14:440
Sargent JM, Williamson CJ, Yardley C, Taylor CG, Hellmann К (2001) Dexrazoxane significantly impairs the induction of doxorubicin resistance in the human leukaemia line, K562. Br J Cancer 84:959-964
Schiavetti A, Castello MA, Versacci P, Varrasso G, Padula A, Ventrigiia F, Werner B, Colloridi V (1997) Use of ICRF-187 for prevention of anthracycline cardiotoxicity in children: preliminary results. Pediatr Hematol Oncol 14:213-222
Schuchter LM, Hensley ML, Meropol NJ, Winer EP (2002) 2002 update of recommendations for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 20:2895-2903
Sehested M, Jensen PB (1996). Mapping of DNA topoisomerase II poisons (etoposide, clerocidin) and catalytic inhibitors (aclaru-bicin, ICRF187) to four distinct steps in the topoisomerase II catalytic cycle. Biochem Pharmacol 51:879-886
Seymour L, Bramwell V, Moran LA (1999) Use of dexrazoxane as a cardioprotectant in patients receiving doxorubicin or epirubicin chemotherapy for the treatment of cancer. Cancer Prev Control 3:145-159 (2002 update available: http://www.cco-pebc.ca/guidelines/sys/fulll2_5.pdf)
Simbre II VC, Adams MJ, Deshpande SS, Duffy SA, Miller TL, Lipshultz SE (2001) Cardiomyopathy caused by antineoplastic therapies. Curr Treat Opt Cardiovasc Med 3:493-505
Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Baja-monde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter J, Pegram M, Baselga J, Norton L (2001) Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783-792
Soudon J (1995) Study of the in vitro cytotoxicity of doxorubicin combined with Cardioxane^® to 9 breast cancer cell lines. French Authorisation Application File for Cardioxane^®
Sparano JA, Speyer J, Gradishar WJ, Liebes L, Sridhara R, Mendoza S, Fry D, Egorin MJ (1999) Phase I trial of escalating doses of paclitaxel plus doxorubicin and dexrazoxane in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol 17:880-886
Speyer JL, Green MD, Kramer E, Rey M, Sanger J, Ward C, Dubin N, Ferrans V, Stecy P, Zeleniuch-Jacquotte A, et al (1988) Protective effect of the bispiperazinedione ICRF-187 against doxorubicin-induced cardiac toxicity in women with advanced breast cancer. New Engl J Med 319:745-752
Speyer JL, Green MD, Zeleniuch-Jacotte A, Wernz JC, Rey M, Sanger J, Kramer E, Ferrans V, Hochster H, Meyers M, Blum RH, Feit F, Attubato M, Burrows W, Muggia FM (1992) ICRF-187 permits longer treatment with doxorubicin in women with breast cancer. J Clin Oncoi 10:117-127
Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan CTC, Heller G, Murphy ML (1991) Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy. JAMA 266:1672-1677
Swain SM, Whaley FS, Gerber MC, Weisberg S, York M, Spicer D, Jones SE, Wadler S, Desai A, Vogel C, Speyer J, Mitteiman A, Reddy S, Pendergrass K, Velez-Garcia E, Ewer MS, Bian-chine JR, Gams RA (1997a) Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol 15:1318-1322
Swain SM, Whaley, FS, Gcrber MC, Ewer MS, Bianchine JR Gams RA (1997b) Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containing therapy J ClinOncol 15:1333-1340
Ten Bokkel Huinink WW, Schrcuder JE, Dubbelman R, Bierhorst F, van Tinteren H, Dalesio O, Valdes Olmos RA, McVie JQ (1992) ICRF 187 protects against doxorubicin induced cardiomyopathy. Ann Oncol 3:114
Tetef ML, Synold TW, Chow W, Leong L, Margolin К Morgan R, Raschko J, Shibata S, Somlo G, Yen Y, Groshen S,' Johnson K, Lenz HJ, Gandara D, Doroshow JH (2001) Phase I trial of 96-hour continuous infusion of dexrazoxane in patients with advanced malignancies. Clin Cancer Res 7:1569-1576
Vats T, Kamen B, Krischer JP (1991) Phase П trial of ICRF-187 in children with solid tumors and acute leukemia Invest New Drugs 9:333-337
Venturini M, Michelotti A, Del Mastro L, Gallo L, Carnino F, Garrone O, Tibaldi C, Molea N, Bellina RC, Pronzato P, Cyrus P, Vinke J, Testore F, Guelfi M, Lionetto R, Bruzzi P, Conte PF, Rosso R (1996) Multicentcr randomized controlled clinical trial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane versus no cardio-protection in women receiving epirubicin chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 14:3112-3120
Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL Jr, Von HofT AL, Rozencweig M, Muggia FM (1979) Risk factors for doxorubicin induced congestive heart failure. Ann Intern Med 91:710-717
Wexler LH, Andrich MP, Venzon D, Berg SL, Weaver-McClure L, Chen CC, Dilsizian V, Avila N, Jarosinski P, Balis FM, Po-plack DG, Horowitz ME (1996) Randomized trial of the car-dioprotective agent ICRF-187 in pediatric sarcoma patients treated with doxorubicin. J Clin Oncol 14:362-372