ВЕССЕЛ ДУЭ Ф®
    ГЛИАТИЛИН®
    ДАФНЕДЖИН®
    ИПЕРТРОФАН® 40
    КАРДИОКСАН®
    МАКМИРОР®
    МАКМИРОР®КОМПЛЕКС
    МЕТАДОКСИЛ®
    МИКРОЗЕР®
    НЕОТОН®
    ПИАСКЛЕДИН® 300
    ПРОЛЕЙКИН®
    ТАНТУМ®ВЕРДЕ
    ТАНТУМ®РОЗА
    УРОТРАКТИН®
















Pediatr Blood Cancer 2005; 44:1-5

Дексразоксан для профилактики кардиомиопатии у педиатрических раковых пациентов, получивших лечение антрациклинами

Барри Андерсон, MD, PhD

Корреспонденцию отправлять: Барри Андерсон, Отделение клинических исследований, Педиатрическое отделение, Программа оценивания лечения рака, Национальный институт рака, 6130, Executive Blvd., Executive Plaza North, Rockville, MD 20853. Email:

Получена 17 декабря 2004; принята к печати 17 декабря 2004 г.

Антрациклины играют основную роль в химиотерапевтическом режиме при различных типах рака у детей, однако они вызывают дозозависимую кардиотоксичность. Дексразоксан, хелатообразователь, связывающий железо внутриклеточно, был осторожно включен в режим лечения на основе антрациклина. Наше понимание фармакокинетики антрациклина и дексразоксана у детей очень ограничено. В дополнение к этому, график применения, использованный у взрослых (болюс дексразоксана до болюса антрациклина) может оказаться не самым лучшим в целях достижения как кратковременной, так и долговременной кардиозащиты. Дексразоксан может привести к уменьшению противоракового воздействия и/или повысить токчисноть, вызываемую антрациклинами. Педиаторы-онкологи должны быть уверены, что подобное вмешательство не снизит успешности лечения детей с различными типами рака.

© 2005 Wiley-Liss, Inc.

Ключевые термины: антрациклин, кардиотоксичность; дексразоксан

Введение

Антрациклины играют основную роль в сочетании химиотерапевтических режимов для огромного многообразия типов рака у детей. Обзор современных клинических испытаний, проводящихся Группой детской онкологии (ГДО), показывает, что антрациклины, главным образом доксорубицин, но также и дауномицин, включены в лечение острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ), острой миелобластной лейкемии (ОМЛ), неходжкинской лимфомы (НХЛ), болезни Ходжкина (БХ), нейробластомы, опухоли Вильмса, остеобластосаркомы (ОС) и саркомы Юинга. Поскольку суммарная доза антрациклина, особенно дозы > 550 мг/м2 [1] является основной детерминантой ранней кардиотоксической тяжести у детей, следует отметить, что суммарная доза антрациклина во многих существующих в настоящее время режимах лечения остается > 300 мг/м2 для детей с Т-клеточным лейкозом, ОМЛ, нейробластомой высокого риска, прогрессирующей БХ, гепатобластомой, НХЛ и саркомой Юинга. Режим лечения остеобластосаркомы включает суммарную дозу антрациклина 450 мг/м2 . Продолжающееся применение антрациклина приобретает особое значение по мере того, как отчеты демонстрируют то, что поздняя кардиотоксичность, развивающая год или более спустя после завершения терапии, встречается среди значительной части детей, получивших лечение антрациклином на уровне данных суммарных доз [2,3] и даже на уровне дозы менее 300 мг/м2 [4,5].  Несмотря на то, что педиаторы-онкологи стремились уменьшить токсическое действие антрациклинов путем минимизации дозы, применяемой в комплексной химиотерапии, сравнительно высокие дозы антрациклина остаются необходимыми для клинической эффективности многих современных режимов лечения.
Онкологи также пытались снизить кардиотоксичность, связанную с применением антрациклина, путем разделения или продления схемы приема лекарства. Прием доксорубицина последовательно разделенными дневными дозами в сравнении с однократной дозой не выявил значительного снижения вероятность кардиотоксичности у детей, получающих в среднем 341 мг/м2 суммарного доксорубицина в течение лечения [6]. Было распространено применение пролонгированных вливаний антрациклина 6-96 ч с целью снижения острой кардиотоксичности, предположительно, путем снижения пика концентрации препарата во время поддержания суммарной дозы лекарства, хотя более продолжительное время инфузии связаны с повышенным мукозитом. Последние отчеты по обследованиям пролонгированных инфузий не обнаружили значимых различий в поздней кардиотоксичности между болюсной или продолжительной инфузией (48 часов) доксорубина (доза – 30 мг/м2; 360 мг/м2 - суммарная доза) у ОЛЛ высокого риска [7] или при болюсном вливании в сравнении > 24 инфузии антрациклина (в среднем 365 мг/м2 суммарная доза антрациклина) у детей с диагнозами множественных типов рака [8] или 6-часовая инфузия в сравнении с даунорубицином, применяемым болюсно (суммарная доза – 180 мг/м2) среди детей с ОЛЛ [9].
Отсутствие очевидного положительного эффекта от модификаций в назначении антрациклина повышает значение профилактического подхода к снижению кардиотоксичности, вызванной антрациклином. Сердечные нарушения, вызванные антрациклином, вероятно, являются результатом образования комплексов антрациклин –железо в миокардиальных клетках [10]. Эти комплексы катализируют образование гидроксильных радикалов, вызывающих окислительные нарушения клеток. Дексразоксан – хелатообразующий агент, связывающий железо внутриклеточно, предполагается что дексразоксан связывает железо миокардиальных клеток, а также выделяет железо из комплексов «антрациклин – железо» [11]. Дексразоксан применяется в качестве кардиозащитного средства последние 15 лет, хотя изначально проводились его исследования как противоопухолевого агента, определяемого его ингибиторным действием топойзомеразы II. Это кардиозащитное средство было осторожно включено в активные режимы лечения на основе антрациклина в связи с предположениями, что декспазоксан может снизить противораковое действие антрациклина или повысить другие виды токсичности, связанные с химиотерапией.

Применение дексразоксана у взрослых

Крупные рандомизированные исследования дексразоксана были проведены на взрослых пациентах, особенно среди моложых женщин с раком груди – болезни, в химиотерапии которой доксорубицин занимает центральное место. Два клинических многоцентровых исследования на женщин с прогрессирующим раком груди оказали наибольшее влияние на применение дексразоксана для данной группы раковых пациентов [12,13]. Пятьсот тридцать четыре женщины получали лечение 5-фторурацилом, доксорубицином (50 мг/м2/курс) и циклофосфамидом (ФДЦ) и были рандомизированы для получения дексразоксана (500 мг/м2) или плацебо перед каждой дозы доксорубицина. Серийные сканограммы полученные при помощи распределительного режима работы гамма-камеры были проведены с целью мониторинга пациентов на предмет субклинической кардиотоксичности. Застойная сердечная недостаточность была зарегистрирована в 8% пацентов, получавших плацебо, но только у 1% пацентов, получавших дексразоксан (P < .001). Клинические сердечные случаи развились у 31% пациентов, получавших плацебо и лишь у 14 пациентов из группы дексразоксина. Поскольку исследование включало повторяющиеся курсы ФДЦ до наступления события, важно отметить, что при суммарной дозе доксорубицина в размере 800 мг/м2 примерно 20% пациентов из группы плацебо в сравнении с 80% пациентами дексразоксана  не демонстрировали сердечных событий в более крупном из двух исследований. Существенно, что в более крупном из двух исследований в отчете было отмечено значительное различие в уровне отклика опухоли (47% в сравнении с 61%) среди женщин, получающих дексразоксан в сравнении с плацебо, хотя оказалось, что это различие стало результатом аномально высокого уровня ответной реакции в группе пациентов с плацебо. Параллельные исследования показали показатель ответной реакции, сходный с показатель отделения дексразоксана в более крупном исследовании, также не было обнаружено различий в уровне ответной реакции между группами дексразоксана и плацебо, 54% в сравнении с 49%, соответственно. Однако, как будет описано позднее, отчет о различиях в ответной реакции опухоли среди пациентов, получивших дексразоксан, в данном рандомизированном исследовании оказал значительное влияние на применение дексразоксана у взрослых [14].
В связи с существенной кардиозащитой, замеченной в течение описанных выше двух исследований, в протоколы исследований были внесены изменениями с целью включения последующих данных, например того, что все пациенты были исходно рандомизированы для получения дексразоксана или плацебо, однако после суммарной дозы докорубицина в размере 300 мг/м2 (шесть курсов), все пациенты с явно выраженной пользой от лечения ФДЦ получили открыто дексразоксан и последующие курсы ФДЦ. Риск проявления сердечных нарушений был более, чем в три раза выше, а риск развития застойной сердечной недостаточности был более, чем в 13 раз выше при любой суммарной полученной дозе доксорубицина у пациентом из группы плацебо, чем у пациентов, получающих дексразоксан. В дальнейшем, женщины, получавшие дексразоксан с седьмым курсом химиотерапии показали значительное увеличение выживаемости (882 в сравнении с 460 днями, P < 0/001), очевидно благодаря увеличенному количеству циклов ФДЦ, проведенных на этих пациентах. Таким образом, второй этап исследований выявил, что польза для сердца также встречалась и тогда, когда прием дексразоксана был отсрочен до экспозии суммарной дозе доксорубицина в размере 300 мг/м2.
Обновленные рекомендации 2002 года Американского общества клинической онкологии, совета экспертов по применению дексразоксана ограничивает применение лекарств у пациентов с раком груди с метастазами, кто получил свыше 300 мг/м2 доксорубицина [15]. Совет экспертов цитирует  Суэйна и др. [13] в отношении полезного снижения кардиотоксичности, которая также наблюдалась в тех случаях, когда применение дексразоксана начиналось после суммарной дозы доксорубицина в размере 300 мг/м2 как обоснование того, чтобы избежать увеличение расходов и возможное повышение токсичности применения дексразоксана при начале химиотерапии на основании доксорубицина. Применение дексразоксана в качестве вспомогательного лекарственного средства рекомендовано только в контексте клинических испытаний в связи с отсутствием рандомизированных контрольных исследований, демонстрирующих положительный эффект от применения дексразоксана в течение вспомогательной химиотерапии рака груди с метастазами или без метастаз. Рекомендации продолжают высказывать предостережение при применении дексразоксана в лечение других заболеваний, в которых лечение на основе доксорубицина продемонстрировало повышение выживаемости в связи с отмеченным снижением ответного отклика опухоли в исследовании Суэйна [12].

Отчеты о применении дексразоксана у детей с раковыми заболеваниями

Современные данные по применению дексразоксана у детей, получающих антрациклины как часть клинических исследований только начинает развиваться. Несколько ранних отчетов о небольших количествах детей с рецидивными [16] или вновь диагностируемыми злокачественными новообразованиями, получающими дексразоксан с улчшением или вспомогательной химиотерапией на основе антрациклина, соответственно, сравнили кардиалогические результаты со сходными пациентами в течение продолжительного времени без дексразоксана. Дети, получившие лечение дексразоксаном, демонстрировали отсутствие значительной токсичности  пр приеме дексразоксана и не проявляли никаких симптомов ранеей клинической кардиотоксичности, в то время как дети, получившие лечение без дексразоксана, в целом имели более худший кардиологический результат. Однако, пациенты в обоих исследованиях представляли собой неоднородную группу раковых заболеваний, подвергающихся лечению с разнообразием режимов химиотерапии и различными суммарными дозами антрациклина.
Отделение педиатрической онкологии провели раннее рандомизированное исследование на пациентах с вновь диагностируемой саркомой с 1989 по 1992 года, в ходе которого пациенты получали винкристин/циклофосфамид/адриамицин, перемежающиеся ифосфамидом/этопозидом каждые 21 день в течение 18 циклов и были рандомизированы по получению дексразоксана или никакого дополнительного вмешательства до введения доксорубицина [18]. Восемнадцать пациентов получили только химиотерапию, а 23 пациента получили химиотерапию с дексразоксаном, затем все пациенты прошли среию томограмм распределительного режима работы гамма-камеры  с целью отследить изменения во фракции опорожнения левого желудочка. Двенадцать из 20 поддающихся оценке пациентов, получивших лечение с дексразоксаном, достигли заданной суммарной дозы доксорубицина в размере 410 мг/м2 в сравнении с 8 из 18 пациентов, получивших лечение без дексразоксана. Важно, что фракция опорожнения левого желудочка среди пациентов, достигших суммарной дозы в 410 мг/м2 составила 54% в сравнении с 44% ( P=0,03) у пациентов с лечением дексразоксаном в сравнении с одно химиотерапией. Субликническая кардиотоксичность была выявлена в 67% пациентов, получивших только химиотерапию, в то время как значительно более низкое число пациентов с лечением дексразоксаном проявило заметную сердечную дисфункцию (22%, P< 0,01). Ответная реакция опухоли на химиотерапию, определяемая после четырех циклов химиотерапии была примерно одинаковой, 80% в сравнении с 81% с или без дексразоксана, соответственно. Таким образом, авторы приходят к заключению, что дексразоксан полезен для снижения появления краткосрочных субклинической кардиотоксичности у пациентов-детей с саркомой, получающих доксорубицин в дозе до 410 мг/м2, а также было обнаружено отсутствие взаимодействия с антиопухолевой эффективностью режима химиотерапии.
 Четыре клинических исследования, оценивающих роль дексразоксана были завершены в прошлом Группой педиатрической онкологии (ГПО). Свыше 500 детей с Т-клеточной ОЛЛ или лимфобластной неходжкинской лейкемии (ГПО 9404) были рандомизированы для получения химиотерапии плюс дексразоксана Ии без дополнительного агента с использованием комбинированного режима химиотерапии, который включал доксорубицин в суммарной дозе доксорубицина 360 мг/м2 в течение индуцированного и консолидированного лечения. Влияние на сердечную деятельность дексразоксана наблюдалось эхокардиограммой при выполнении терапии доксорубицином и затем в течение 1 года спустя после завершения всего лечения. К настоящему времени данные о результатах наблюдений за деятельностью сердца еще не доступны, однако большинство пациентов недавно прошли оценивание сердечной активности спустя 1 год после исследования, поэтому получение результатов ожидается вскоре.
Два рандомизированных исследования на  низкой стадии (ГПО 9426) и прогрессирующей стадии (ГПО 9425) болезни Ходжкина использовали дексразоксан в режимах химиотерапии, основанных на ответном отклике, которые включали разнообразие суммарных доз доксорубицина. Дети на ранней стадии БХ получали доксорубицин/блеомицин/винкристин/этопозид (ДБВЭ) ± дксразоксан и суммарная доза доксорубицина составила только 100 или 200 мг/м2 . Болезни на прогрессирующих стадиях лечились с применением ДБВЭ плюс циклофосфамид и преднизон (ДБВЭ-ЦП) с рандомизацией по дексразоксану или отсутствии дополнительного агента с суммарной дозой доксорубицина на уровне 180 или 300 мг/м2. Пациенты в обоих исследованиях прошли Т-сбор кардиологического тропонина сыворотки до и после лечения доксорубицином как средство оценки острой миокардиотоксичности. Дети с прогрессирующим заболеванием также проходили эхокардиограмму, выполненную в течение и 1 год спустя после завершения лечения. Доказательства влияния дексразоксана на антиопухолевую эффективность оценивались путем мониторинга полного показателя отклика в течение проведения исследования и выживания без каких-либо происшествий будет также важным блоком сравнения.  Ранние отчеты данных исследований [19] указывают на то, что дети, получившие дексразоксан, имели значительное увеличение доли степени 3 и 4 гематологической токсичности. Исследователи отмечают возросшее число отмеченных случаев тифлита у детей, получивших лечение ДБВЭ-ЦП с дексразоксаном в сравнении с одной химиотерапией. Наконец, ранние отчеты также указывают на большую долю вторичных злокачественных новообразований среди пациентов получивших дексрахзоксан с любым режимом химиотерапии в сравнении с детьми, получившими только химиотерапию, хотя общее количество вторичных злокачественностей остается малым. Дальнейшие отчеты о воздействии дексразоксана на острую кардиотоксичность будут особенно интересны для данных двух исследований, при заданном спектре получаемых суммарных доз доксорубицина.
В последнее время дексразоксан также применялся для всех пациентов, получивших лечение в серии пилотных исследований не-метастатической остеобластосаркомы (ГПО 9754). Пациенты получали химиотерапию стандартной комбинации для остеобластосаркомы (доксорубицин, высокая доза метотрексата, цисплатин) в пилотном исследовании 1, а во втором пилотном исследовании к режиму был добавлен ифосфамид. Все пациенты получали дексразоксан до введения доксорубицина. Ответная реакция опухоли оценивалась во время резекции опухоли (запланированная на 12 неделе), а все пациенты новообразования которых демонстрировали стандартную реакцию (<98% некроз опухоли) были подготовлены для получения общей дозы доксорубицина в объеме 600 мг/м2, в то время как пациенты  с хорошей ответной реакцией новообразования (>98% некроза опухоли) получали стандартную суммарную дозу доксорубицина в объеме 450 мг/м2. Исследователи вели наблюдение за реакцией опухоли у данных пациентов с целью оценить какое влияние может оказывать дексразоксан на раннюю ответную реакцию на химиотерапию; однако, это не имело неблагоприятного эффекта на проведение предоперационной химиотерапии, а процентное соотношение пациентов, демонстрирующих хороший ответный отклик новообразования при хирургическом вмешательстве (30%) был как и ожидалось из данных исследований [20]. Важно, что что это исследование с одним направлением демонстрирует то, что более высокая суммарная доза доксорубицина (600 мг/м2) может быть введена без очевидной острой кардиотоксичности, хотя снизит ли дексразоксан поздние явления сердечных нарушений вызванных комбинированной химиотерапией с увеличенной общей дозой антрациклина нуждается в дальнейших исследованиях.
Важный отчет недавно был опубликован, касающийся Дана-Фарбер Института рака протокола консорциума ОЛЛ у детей 95-001 [2], в котором 206 детей моложе 18 лет с ОЛЛ с высоким уровнем риска получили многоагентную химиотерапию и радиотерапию центральной нервной системы, а также были случайным образом назначены на получение дексразоксана до введения доксорубицина (30 мг/м2 /доза) который давался во время индукции ремиссии и в течение последующих 9 месяцев консолидирующего этапа или химиотерапию без дексразоксана. Общая доза доксорубицина составила 300 мг/м2. Сердечный тропонин Т измерялся в сыворотке, собранной при диагностировании, сразу после дозы доксорубицина, а затем по завершению лечения. Эхокардиограмма также снималась в подгруппе пациентов. Исследования показали, что значительно меньшее число пациентов, получающих дексразоксан с доксорубицином, продемонстрировали какие-либо повышения содержания сердечного тропонина Т (21% в сравнении с 50%, P < 0,001)    и те же самые пациенты показали снижение случаев серьезных и повторяющихся повышений уровня сердечного тропонина  Т в течение курса лечения. Принимая во внимание то, что в других исследованиях акцент уделялся наблюдению за субклинической сердечной токсичностью путем использования сердечной эхокардиограммы, интересно отметить, что в этом исследовании не было обнаружено существенных различий в среднем желудочковом измерении, фракционального сокращения или сокращаемости среди детей кторые получали и которые не получали детразоксан совместно с доксорубицином. Все дети показали значиетльную депрессию сердечного фракционального сокращения в течение или после лечения доксорубицином. Важно, что выживание без каких-либо случаев в 2,5 года составило 83% в обеих группах лечения (Р=0,87). Влияние, которое мог оказать дексразоксан, на позднюю кардиотоксичность и долговременное выживание пациента, требует дальнейшего изучения.
Несмотря на то, что данные, полученные в ходе последних исследований ГПО, касающиеся полезность дксразоксана, будут полезны в определении роли данного агента для разнообразия суммарных доз доксорубицин, применяемого в комбинированной химиотерапии болезни Ходжкина, Т-клеточной лейкемии и остеосаркомы, относительно того, что возраст пациентов в данных клинических исследованиях составит, в силу эпидемиологии каждого отдельного типа рака, смешен в сторону детей 10-12 лет и младше. Небольшое рандомизированное исследование дексразоксана, выполненное в Отделении педиатрической онкологии Национального института рака включало исследование пациента в возрасте 18,5 лет. В исследовании, проведенном на ДФЦИ у пациентов ОЛЛ с высоким риском средний возраст при диагностировании составил 7,5 лет. Исследования показали, что дети, прошедшие лечение антрациклинами в более раннем возрасте, имеют большие шансы развития значительной кардиотоксичности [1,22]. Принимая во внимание возраст пациентов, получивших лечение с дексразотоксаном в имеющихся исследованиях, действительное воздействие применения дексразоксана в среде педиатрических пациентов, наиболее уязвимых к нарушениям сердечной деятельности, вызванным антрациклином, не может быть оценен по результатам клинических исследований, проведенных до настоящего времени.
В дополнение, несколько проблемных моментов могут сдерживать нашу способность получения максимальной пользы от применения дексразоксана у детей; они включают ограничения нашего понимания фармакокинетики антрациклина у детей и очень ограниченную информацию о фармакокинетике дексразоксана в пациентах более молодого возраста [23]. Во-вторых, не ясно, является ли график приема, используемый у взрослых, болюсный десразоксан до болюсного антрациклина, идеальный подход для достижения как краткосрочного и долгосрочного кардиозащиты. В этом отношении, исследования фармакокинетики кардиотоксичности антрациклина, которые могли бы описать временную последовательность процесса разрушения антрациклина после введения заданной дозы антрациклина, могут доказать высокую важность успешного применения кардиозащиты с использованием дексразоксана у детей.
Усовершенствование применения дексразоксана при лечении рака у детей требует, однако, получения необходимых данных о поздней кардиотоксичности по результатам проведенных клинических исследований с целью установления того, что добавление данного лекарства действительно полезно. Педиаторы-онкологи должны быть уверены, что добавление данного вспомогательного вмешательства не приведет к снижению успешности лечения детей c указанными типами рака, а также то, что предварительные отчеты по увеличенной гематологической  токсичности и повышенной вторичной злокачественности, связанной с применением дексразоксана у детей, не отрицают кардиологической пользы.

Литература

  1. Agence Francaise de Securite des Produits de Sante. Besoins en Medicaments Pediatriques (March 2002). Working report
    Bates M, Lieu D, Zagari M, Spiers A, Williamson Т (1997) A pharmacoeconomic evaluation of the use of dexrazoxane in preventing anthracycline-induced cardiotoxicity in patients with stage IIIB or IV metastatic breast cancer. Clin Ther 19:167-184
  2. Brennan MF, Alektiar KM, Maki RG (2001) Sarcomas of the soft tissue and bone. Section 1: Soft tissue sarcoma. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: principles and practice of oncology, 6th edn. Lippincott, Williams & Wilkins: 1841-1891
  3. Bu'Lock FA, Gabriel HM, Oakhill A, Mott MG, Martin RP (1993) Cardioprotection by ICRF187 against high-dose anth­racycline toxicity in children with malignant disease. Br Heart J 70:185-188
  4. Dardir M, Herman EH, Ferrans VJ (1989) Effects of ICRF-187 on the cardiac and renal, toxicity of epirubicin in spontaneously hypertensive rats. Cancer Chemother Pharmacol 34:269-275
  5. Dombernowsky P, Gehl J, Boesgaard M, Paaske T, Jensen BV (1996) Doxorubicin and paclitaxel, a highly active combination in the treatment of metastatic breast cancer. Semin Oncol 23:23-27
  6. Earhart RH, Tutsch KD, Koeller JM, Rodriguez R, Robins HI, Vogel CL, Davis HL, Tormey DC (1982) Pharmacokinetics of (+)-l,2-di(3,5-dioxopiperazin-l-yl)propane intravenous infusions in adult cancer patients. Cancer Res 42:5255-5261
  7. European Commission, Enterprise Directorate-General (2002) Better medicines for children. Proposed regulatory actions on paediatric medicinal products. Brussels
  8. Feldmann JE, Jones SE, Weisberg SR, Gandara DR, Lyman GH, York RM, Mailliard JA, Hayes DM, Tranum B, Spaulding MB, Shaikh BS, Khojasteh A, Wajima T, Rivera RR, Abramson N, Horvath WL, Pendergrass KB, Reynolds RD, Gerber M, Winston J, Squillace K, Kline A, Swearengin B, Hess D, Scott D, Banks P, Jones G, Jones D, Gam's RA (1992) Advanced small-cell lung cancer treated with CAV (cyclophosphamide + adriamycin + vincristine) chemother­apy and the cardioprotective agent dexrazoxane (ADR-529, ICRF-187, Zinecard). Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol 11:296
  9. Food and Drug Administration (1999) Center for Drug Evaluation and Research. Oncologic Drug Advisory Committee 62nd Meeting
    Gianni L, Munzone E, Capri G, Fulfaro F, Tarenzi E, Villani F, Spreafico C, Laffranchi A, Caraceni A, Martini С (1995) Pacliitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer. High antitumor activity and cardiac effects in a dose-finding and sequence-finding study. J Clin Oncol 13:2688-2699
  10. Gilladoga AC, Manuel C, Tann CC, et al. (1975) Cardiotoxicity of adriamycin (NSC-123127) in children. Cancer Chemother Rep 6:209-214
    Hasinoff BB (1989) The interaction of the cardioprotective agent ICRF-187 ((+)-1,2-bis(3,5-dioxopiperazinyl-1-yl)propane, its hydrolysis product (ICRF-198) and other chelating agents with the Fe(III) and Cu(II) complexes of adriamycin. Agents Actions 26:378-385
    Hellmann К (2000) Dexrazoxane and the ASCO guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy products: a critique. J Clin Oncol 18:2004-2006
  11. Hensley ML, Schuchter LM, Lindley C, Meropol NJ, Cohen GI, Broder G, Gradishar WJ, Green DM, Langdon RJ Jr, Mitchell RB, Negrin R, Szatrowski TP, Thigpen JT, Von Hoff D, Wasserman TH, Winer EP, Pfister DG (1999) American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol 17:3333-3355
  12. Herman EH, el-Hage A, Ferrans VJ (1988) Protective effect of ICRF-187 on doxorubicin-induced cardiac and renal toxicity in spontaneously hypertensive (SHR) and normotensive (WKY) rats. Toxicol Appl Pharmacol 92:42-53
  13. Herman EH, Zhang J, Chadwick DP, Ferrans VJ (2000) Com­parison of the protective effects of amifostine and dexrazoxane against the toxicity of doxorubicin in spontaneously hyperten­sive rats. Cancer Chemother Pharmacol 45:329-334
  14. Hershko C, Link G, Tzahor M, Pinson A (1993) The role of iron and iron chelators in anthracycline cardiotoxicity. Leuk Lymphoma 11:207-214
  15. Krischer JP, Epstein S, Cuthbertson DD, Goorin AM, Epstein ML, Lipshultz SE (1997) Clinical cardiotoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer: the pediatric oncology group experience. J Clin Oncol 15:1544-1552
  16. Lipshultz SE, Colan SD, Silverman LB, Levy DE, Dalton VK, Rifai N, Lipsitz SR, Gelber RD, Sallan SE (2002) Dexrazoxane reduces incidence of doxorubicin-associated acute myocardiocyte injury in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Proc Am Soc Clin Oncol 21:390
  17. Lopez M, Vici P (1998) European trials with dexrazoxane in amelioration of doxorubicin and epirubicin-induced cardio­toxicity. Semin Oncol 25 [Suppl 10]: 55-60
  18. Lopez M, Vici P, Di Lauro L, Conti F, Paoletti G, Ferraironi A, Sciuto R, Giannarelli D, Maini CL (1998) Randomized pro­spective clinical trial to evaluate cardioprotection of dex­razoxane in patients with advanced breast cancer and soft tissue sarcomas. J Clin Oncol 16:86-92
  19. O'Shaughnessy JA, Wittes RE, Burke G, Friedman MA, Johnson JR, Niederhuber JE, Rothenberg ML, Woodcock J, Chabner BA, Temple R (1991) Commentary concerning demonstration of safety and efficacy of investigational anticancer agents in clinical trials. J Clin Oncol 9:2225-2232
  20. Pratt CB, Ransom JL, Evans WE (1978) Age-related adriamycin cardiotoxicity in children. Cancer Treat Rep 62:1381-1385
  21. Rubio ME, Wiegman A, Naeff MSJ, Voogd PJ, Nooy MA, Cyms PAH, Voute PA (1995) ICRF 187 (Cardioxane) protection against  doxorubicin  induced  cardiomyopathy  in  paediatric osteosarcoma patients. Proc Am Soc Clin Oncol 14:440
  22. Sargent JM, Williamson CJ, Yardley C, Taylor CG, Hellmann К (2001)   Dexrazoxane  significantly  impairs   the  induction  of doxorubicin resistance in the human leukaemia line, K562. Br J Cancer 84:959-964
  23. Schiavetti A, Castello MA, Versacci P, Varrasso G, Padula A, Ventrigiia F, Werner B, Colloridi V (1997) Use of ICRF-187 for prevention of anthracycline cardiotoxicity in children: pre­liminary results. Pediatr Hematol Oncol 14:213-222
  24. Schuchter LM, Hensley ML, Meropol NJ, Winer EP (2002) 2002 update of recommendations for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 20:2895-2903
  25. Sehested M, Jensen PB (1996). Mapping of DNA topoisomerase II poisons (etoposide, clerocidin) and catalytic inhibitors (aclaru-bicin, ICRF187) to four distinct steps in the topoisomerase II catalytic cycle. Biochem Pharmacol 51:879-886
  26. Seymour L, Bramwell V, Moran LA (1999) Use of dexrazoxane as a cardioprotectant in patients receiving doxorubicin or epirubicin chemotherapy for the treatment of cancer. Cancer Prev Control 3:145-159 (2002 update available: http://www.cco-pebc.ca/guidelines/sys/fulll2_5.pdf)
  27. Simbre II VC, Adams MJ, Deshpande SS, Duffy SA, Miller TL, Lipshultz SE (2001) Cardiomyopathy caused by antineoplastic therapies. Curr Treat Opt Cardiovasc Med 3:493-505
  28. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Baja-monde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter J, Pegram M, Baselga J,  Norton  L (2001) Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast can­cer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783-792
  29. Soudon J (1995) Study of the in vitro cytotoxicity of doxorubicin combined with Cardioxane® to 9 breast cancer cell lines. French Authorisation Application File for Cardioxane®
  30. Sparano JA, Speyer J, Gradishar WJ,  Liebes L, Sridhara R, Mendoza S, Fry D, Egorin MJ (1999) Phase I trial of escalating doses of paclitaxel plus doxorubicin and dexrazoxane in pa­tients with advanced breast cancer. J Clin Oncol 17:880-886
  31. Speyer JL, Green MD, Kramer E, Rey M, Sanger J, Ward C, Dubin N, Ferrans V, Stecy P, Zeleniuch-Jacquotte A, et al (1988) Protective effect of the bispiperazinedione ICRF-187 against doxorubicin-induced cardiac toxicity in women with advanced breast cancer. New Engl J Med 319:745-752
  32. Speyer JL, Green MD, Zeleniuch-Jacotte A, Wernz JC, Rey M, Sanger J, Kramer E, Ferrans V, Hochster H, Meyers M, Blum RH, Feit F, Attubato M, Burrows W, Muggia FM (1992) ICRF-187 permits longer treatment with doxorubicin in women with breast cancer. J Clin Oncoi 10:117-127
  33. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan CTC, Heller G, Murphy ML (1991) Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthra­cycline therapy. JAMA 266:1672-1677
  34. Swain SM, Whaley FS, Gerber MC, Weisberg S, York M, Spicer D, Jones SE, Wadler S, Desai A, Vogel C, Speyer J, Mitteiman A, Reddy S, Pendergrass K, Velez-Garcia E, Ewer MS, Bian-chine JR, Gams RA (1997a) Cardioprotection with dexrazox­ane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol 15:1318-1322
  35. Swain SM, Whaley, FS, Gcrber MC, Ewer MS, Bianchine JR Gams RA (1997b) Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containing therapy J ClinOncol 15:1333-1340
  36. Ten Bokkel Huinink WW, Schrcuder JE, Dubbelman R, Bierhorst F, van Tinteren H, Dalesio O, Valdes Olmos RA, McVie JQ (1992) ICRF 187 protects against doxorubicin induced cardiomyopathy. Ann Oncol 3:114
  37. Tetef ML, Synold TW, Chow W, Leong L, Margolin К Morgan R, Raschko J, Shibata S, Somlo G, Yen Y, Groshen S,' Johnson K, Lenz HJ, Gandara D, Doroshow JH (2001) Phase I trial of 96-hour continuous infusion of dexrazoxane in patients with advanced malignancies. Clin Cancer Res 7:1569-1576
  38. Vats T, Kamen B, Krischer JP (1991) Phase П trial of ICRF-187 in children with solid tumors and acute leukemia Invest New Drugs 9:333-337
  39. Venturini M, Michelotti A, Del Mastro L, Gallo L, Carnino F, Garrone O, Tibaldi C, Molea N, Bellina RC, Pronzato P, Cyrus P, Vinke J, Testore F, Guelfi M, Lionetto R, Bruzzi P, Conte PF, Rosso R (1996) Multicentcr randomized controlled clinical trial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane versus no cardio-protection in women receiving epirubicin chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 14:3112-3120
  40. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL Jr, Von HofT AL, Rozencweig M, Muggia FM (1979) Risk factors for doxoru­bicin induced congestive heart failure. Ann Intern Med 91:710-717
  41. Wexler LH, Andrich MP, Venzon D, Berg SL, Weaver-McClure L, Chen CC, Dilsizian V, Avila N, Jarosinski P, Balis FM, Po-plack DG, Horowitz ME (1996) Randomized trial of the car-dioprotective agent ICRF-187 in pediatric sarcoma patients treated with doxorubicin. J Clin Oncol 14:362-372
О КомпанииДистрибьюторыПродукцияКонтактыНаучные публикации