Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2004, т. 3, №2, с. 81-85

Проблема антрациклиновой кардиотоксичности в детской онкологии

С.Р.Варфоломеева ^1,2, К.В.ДОбреньков ^1,2

¹Московский областной онкологический диспансер, Балашиха;
²НИИ детской гематологии Министерства здравоохранения РФ, Москва

Ключевые слова: дети, онкология, антрациклиновые антибиотики, кардиотоксичность, дексразоксан

Для корреспонденции:
Варфоломеева Светлана Рафаэлевна, кандидат медицинских наук,
заведующая отделением детской онкологии
Московского областного онкологического диспансера,
главный детский онколог Московской области
Адрес: 143900, Московская область, Балашиха, ул. Карбышева, 6
Телефон: (095) 521-5865
Статья поступила 26.03.2004 г., принята к печати 25.05.2004 г.

The problem of anthracycline-induced cardiotoxicity
in pediatric oncology

S.R.Varfolomeeva ^1,2, K.V.Dobren'kov ^1,2

¹Moscow Regional Oncologic Dispensary, Balashikha;
²Research Institute of Pediatric Hematology, Ministry of Public Health of the Russian Federation, Moscow

Key words: children, oncology, anthracycline antibiotics, cardiotoxicity, dexrazoxane

А нтрациклиновые антибиотики (АА) прочно вошли в практику лечения злокачественных новообразований. Использование этих препаратов ограничивается рядом побочных эффектов, из которых наиболее тяжелым является кардиотоксичность. Описания тяжелой кумулятивной дозозависимой кардиотоксичности стали появляться с начала применения даунорубицина [1] и доксорубицина [2]. Все используемые в настоящее время антрациклины дают кардиотоксический эффект.
В основе антрациклиновой кардиотоксичности лежит прямое повреждение миоцита [3, 4]. На клеточном уровне морфологические и функциональные повреждения затрагивают большинство структур. Действие АА на митохондрии приводит к их набуханию, деструкции крист, формированию миелиновых отложений [5]. Как следствие этого нарушаются функции митохондрий, такие, как энергетический обмен и поддержание внутриклеточной концентрации кальция [6].
Доксорубицин быстро проникает в клеточное ядро и связы вается с ДНК, нарушая тем самым синтез нуклеиновых кислот и белков [7, 8]. Антрациклины вызывают высвобождение из саркоплазматического ретикулума кальция, нарушая его внутриклеточную концентрацию [9]. Повреждающий эффект также заключается в понижении проницаемости клеточной мембраны вследствие связывания АА с мембранным кардиолипином [10].
Доксорубицин способен связываться с сократительными белками миоцитов, что в дополнение к лизису миофибрилл может значительно снижать сократимость миокарда [11].
Описанные выше нарушения клеточных структур и функций в итоге приводят к снижению сократимости и растяжимости миокарда [12, 13]. При этом увеличение длительности действия препаратов на миокард усиливает выраженность повреждений [14]. Имеются данные о том, что наибольшее повреждающее действие оказывают не сами антрациклины, а их метаболиты. Так, доксорубицинол, аккумулируясь в миокарде в течение длительного времени, вызывает более выраженные изменения клеточных структур по сравнению с доксорубицином [15, 16].
Дополнительным повреждающим фактором является высвобождение под действием антрациклинов вазоактивных субстанций, таких как катехоламины и гистамин. В результате в сердечной мышце образуются участки некроза [17].
Главным непрямым механизмом кардиотоксичности АА является образование реактивных свободных радикалов. Ткань миокарда обладает повышенной чувствительностью к действию радикалов кислорода вследствие низкого содержания в ней глутатионпероксидазы, каталазы и супероксид дисмутазы, т.е. ферментов, уменьшающих концентрацию пероксидов и супероксидов [18, 19]. Высокое сродство антрациклинов к железу приводит к формированию устойчивого комплекса препарат–металл, который вызывает образование гидроксильных радикалов из перекиси водорода [20]. Кроме того, данный комплекс может напрямую запускать окисление липидов без образования свободных радикалов [21]. Антрациклины способны вытеснять железо из ферритина, компенсируя низкое содержание металла в цитозоле. Кардиотоксичность, обусловленная применением АА, может протекать остро, подостро и хронически [22, 23].

Острое повреждение миокарда развивается при введении препарата или непосредственно после него и проявляется в виде аритмии, острого перикардита и снижения сократимости [24]. Электрокардиографические изменения встречаются довольно часто и зависят от дозы антрациклина. Они носят неспецифический характер в виде нарушений процессов реполяризации (изменение интервала S–T и зубца Т), предсердных и желудочковых экстрасистолий. Данные нарушения чаще всего наблюдаются через несколько часов после введения препарата и продолжаются от нескольких часов до нескольких дней. В связи с отсутствием в большинстве случаев выраженных клинических симптомов специальное лечение требуется редко [25]. В редких случаях может возникнуть фибрилляция пред-
сердий и произойти внезапная остановка сердца [26]. Острая сердечная недостаточность может развиться в результате токсического миоперикардита в течение ближайших дней после введения антрациклинов у пациентов без патологии со стороны сердца в анамнезе [22]. Клинически это может проявляться отеком легких или кардиогенным шоком. На эхокардиограмме отмечаются небольшое расширение и выраженная гипокинезия левого желудочка, утолщение межпредсердной перегородки и задней стенки сердца. С помощью симптоматического лечения можно полностью купировать клинические проявления в течение нескольких дней при отсутствии долгосрочных последствий данных осложнений [27].
Подострая кардиотоксичность развивается в период от нескольких дней до 2 лет, наиболее часто через 1–3 мес после применения антрациклинов [23].
Основной проблемой использования АА является поздняя кардиотоксичность (ПКТ), которой долгое время уделялось мало внимания. Однако в ряде работ показано, что она встречается значительно чаще, чем предполагалось ранее [28, 29]. В исследовании S.Lipshultz и соавт. [30] у 55% детей с острым лейкозом, получавших доксорубицин, имелись те или иные изменения на ЭКГ через 6 лет после окончания терапии. В другое исследование, посвященное изучению ПКТ, был включен 201 пациент (дети и подростки). Эхокардиографические изменения отмечались через 4–20 лет (медиана 7 лет) после лечения антрациклинами у 33% больных [31]. В ретроспективном исследовании D.Von Hoff и соавт. [32], включавшем 3941 больного, доксорубицин применялся
в кумулятивной дозе от 13 до 5047 мг/м2. У 88 человек (2,2% от общего числа включенных в исследование) отмечалась клинически выраженная сердечная недостаточность, которая послужила причиной смерти в 38 (43%) случаях.

Факторы риска развития ПКТ:
• возраст (младше 4 лет и старше 70 лет);
• облучение средостения;
• одновременное использование АА с высокими дозами циклофосфамида и других антимитотических препаратов [33];
• наличие в анамнезе инфаркта миокарда, асимптоматической гипертрофии левого желудочка, компенсированной сердечной недостаточности или артериальной гипертензии.

ПКТ является основным фактором, затрудняющим повторное использование антрациклинов в ходе лечения вторичных опухолей и рецидивов, что, безусловно, сказывается на результатах терапии. Первые клинические признаки кардиотоксичности чаще всего появляются в период от 1 до 3 мес с момента последнего введения препаратов. Описаны случаи возникновения ПКТ через несколько лет после окончания лечения [32]. При ПКТ нарушения затрагивают всю сердечную мышцу, особенно ее левые отделы, что может приводить к выраженной сердечной недостаточности и смерти. Для ПКТ характерны быстрое прогрессирование симптомов и резистентность к терапии. На ЭКГ выявляются неспецифические изменения в виде снижения вольтажа зубцов и нарушений процессов реполяризации [27]. Смерть от кардиогенного шока в среднем наступает в течение 15 дней от момента появления первых симптомов при полном отсутствии эффекта проводимого лечения [32].
В большом проспективном исследовании, включавшем 270 пациентов с онкологическими заболеваниями в возрасте от 3 до 23 лет (медиана 10 лет), были проанализированы поздние эффекты антрациклинов [34]. Частота кардиологических нарушений, выявленных с помощью эхокардиографии и радионуклидной ангиографии, составила 21%. При облучении средостения этот показатель повышался до 25%. Также установлено, что при общей кумулятивной дозе антрациклинов > 500 мг/м2 риск развития ПКТ повышается более чем в 2 раза: 37 против 16% при кумулятивной дозе < 500 мг/м2. Однако отсроченные тяжелые проявления кардиотоксичности могут возникать при использовании любых доз препаратов. Более того, в ряде случаев нарушения функций сердца появляются без предшествующих симптомов через многие месяцы или годы после химиотерапевтического лечения [35]. Это диктует необходимость тщательного наблюдения за пациентами, получавшими антрациклины, в течение длительного времени после окончания терапии. В таблице представлены характеристики различных методов исследования, используемых в настоящее время с целью мониторинга антрациклиновой кардиопатии.
С помощью прижизненных биопсий миокарда была показана линейная зависимость структурных повреждений от кумулятивной дозы антрациклинов [36]. При увеличении кумулятивной дозы функциональные нарушения возрастают экспоненциально. J.Gottlieb и соавт. [37] впервые установили соотношение кумулятивной дозы и риска развития кардиотоксичности, предложив пороговое значение кумулятивной дозы антрациклинов 600 мг/м2. В последующих работах это значение было снижено до 550 и 450 мг/м2 [38]. Как показано в более поздних работах, большие различия в индивидуальной чувствительности к антрациклинам могут обусловливать возникновение кардиотоксичности при достижении меньших кумулятивных доз [32, 39]. В настоящее время, по мнению ряда специалистов, максимальные кумулятивные

 дозы, при превышении которых существует высокий риск развития кардиотоксичности, составляют 550 мг/м2 для доксорубицина, 500 мг/м2 для дауномицина, 900–1000 мг/м2 для эпирубицина, 1800 мг/м2 для рубидазона, 110 мг/м2 для митоксантрона [40]. Однако теоретически максимальной дозой для пациента является та, при которой обнаруживаются первые субклинические признаки кардиологических нарушений. При расчете кумулятивной дозы необходимо принимать во внимание полученное ранее количество антрациклинов независимо от времени их назначения.
Важным фактором в развитии кардиотоксичности является облучение средостения, которое может усугублять нарушения со стороны миокарда, вызываемые антрациклинами. Наиболее часто такому риску подвергаются пациенты моложе 21 года, страдающие лимфомой Ходжкина, так как в схему лечения этого заболевания в большинстве случаев включены АА и лучевая терапия [41].
Кроме кумулятивной дозы, возраст и пол пациента являются независимыми факторами риска. Чем меньше возраст пациента во время лечения, тем выше риск развития кардиотоксичности. Как известно, деление миоцитов прекращается в возрасте 6 мес. После этого увеличение миокарда происходит за счет гипертрофии миофибрилл. Использование антрацикилинов в раннем возрасте (до 4 лет) приводит к необратимой деструкции большого числа кардиомиоцитов. Оставшиеся клетки миокарда не могут в должной мере компенсировать потребности растущего организма, что приводит к развитию сердечной недостаточности. Женский пол является неблагоприятным прогностическим фактором кардиотоксичности, однако причины этого феномена до конца не изучены [42].
Первые попытки уменьшить риск возникновения кардиотоксичности были связаны с модификацией доз. Прежде всего, это касалось снижения пиковых концентраций в плазме, которые играют существенную роль в повреждающем действии препаратов на миокард. При введении доксорубицина 1 раз в нед путем длительной инфузии отмечено снижение риска развития нарушений со стороны сердца [43, 44]. Длительное введение препарата (48–96-часовая инфузия) значимо снижает риск развития кардиотоксичности, но при этом повышается риск поражения слизистых оболочек в виде выраженного мукозита [43, 45]. Предпринимаются все новые попытки использования кардиопротекторов и создания новых, менее токсичных антрациклиновых аналогов. Титрование доз под контролем неинвазивных методов исследования (эхокардиография, радионуклидная ангиография) может снизить выраженность острых проявлений кардиотоксичности, но мало влияет на структурные изменения в миокарде [46, 47].
Кардиопротекторы. Эффективность веществ, нейтрализующих свободные радикалы, таких как N-ацетилцистеин и a-токоферол, доказана в опытах на животных, однако в клинических исследованиях не получено данных о снижении кардиотоксичности при их использовании [48, 49].
Изучение биохимических основ кардиотоксического действия антрациклинов привело к созданию хелаторов железа, которые препятствуют образованию комплексов препарат–металл. Наиболее благоприятными являются ICRF-159 (разоксан) и ICRF-187 (дексразоксан, Кардиоксан®, «Кайрон БВ», Нидерланды), принадлежащие к группе бидиоксипиперазинов. Оба вещества являются энантиомерами, производными ЭДТА, которые после внутриклеточного гидролиза становятся активными хелаторами железа [50]. Проникая в клетку и связываясь с железом, они предотвращают образование комплексов антрациклин–металл и, таким образом, препятствуют продукции свободных радикалов. ICRF-159 менее растворим в воде и поэтому хуже подходит для клинического использования. В I фазе клинических исследований отмечено 10-кратное увеличение экскреции железа с мочой при введении ICRF-187 [51]. В моделях на животных показана способность ICRF-187 уменьшать антрациклиновую кардиотоксичность путем значительного уменьшения частоты и выраженности повреждений миокарда [52, 53].
ICRF-187 оказывает защитное действие в течение длительного времени после применения антрациклинов, предотвращая развитие отсроченной кардиотоксичности или уменьшая ее частоту [54]. Интересной представляется также способность препарата оказывать защитное действие на ткани легкого при использовании блеомицина [55].
В ходе I фазы клинических исследований была определена максимально переносимая суточная доза препарата у детей– 3500 мг/м2. Ограничивающими дозу факторами являются гепатотоксичность и, в ряде случаев, миелосупрессия [56]. При этом нарушения проявляются через 1 нед после введения препарата в виде преходящего повышения активности трансаминаз и концентрации билирубина. Эти изменения купируются самостоятельно в течение 3 нед. Исследования у взрослых выявили сильную зависимость максимальной переносимой дозы (МПД) от длительности и кратности введения. Еженедельные 1-часовые инфузии препарата в диапазоне дозы от 3800 до 7420 мг/м2 не давали значимых побочных эффектов [57]. Ежедневное введение или постоянная 48-часовая инфузия ICRF-187 ограничивали разовую МПД до 1000–1500 мг/м2 [58, 59].
Оптимальным считается введение кардиопротектора непосредственно перед инфузией доксорубицина [60]. При этом соотношение кардиопротектор : доксорубицин должно быть не менее 10 : 1 [61]. Крайне важным является то, что ICRF-187 не оказывает защитного действия в отношении опухолевых клеток, а некоторыми исследователями отмечался его противоопухолевый синергизм с доксорубицином [62].
В ходе II фазы клинических исследований кардиопротективного действия была выбрана оптимальная доза ICRF187, равная 1000 мг/м2, при дозе доксорубицина 50 мг/м2. При данном дозовом режиме риск возникновения гематологической токсичности от действия ICRF-187 минимален.
В ходе III фазы клинических исследований было доказано кардиопротективное действие ICRF-187. Первое рандомизированное исследование проводилось в группе больных раком молочной железы [63]. В него было включено 170 женщин с продвинутыми стадиями опухоли, у которых применялся режим химиотерапии FDC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид) с использованием ICRF-187 и без него. Доксорубицин вводили болюсно в дозе 50 мг/м2. При этом не установлено верхней границы кумулятивной дозы антрациклина. Критериями отмены являлось снижение фракции изгнания левого желудочка (ФИЛЖ) менее 45% или ее снижение более чем на 20% от первоначального уровня, а также изменения в миокарде по данным биопсии. Доза ICRF-187 составляла 1000 мг/м2 (отношение к дозе доксорубицина 20 : 1). Препарат вводили путем 15-минутной инфузии за 30 мин до назначения антрациклина. Частота ответа, время до прогрессирования и общая выживаемость не отличались в обеих группах, что позволило сделать вывод об отсутствии антагонизма в действии антрациклина и кардиопротектора. Наиболее важным было то, что при использовании ICRF-187 симптомы сердечной недостаточности развились только у 2 пациентов по сравнению с 20 в группе сравнения. Снижение ФИЛЖ менее 45% или более чем на 20% от первоначального уровня отмечалось у 5 больных, получавших кардиопротектор, по сравнению с 32 в контрольной группе. Применение ICRF-187 также позволяло повышать общую кумулятивную дозу доксорубицина с 407 до 558 мг/м2 (средние значения), что принципиально важно у больных с чувствительной к антрациклинам опухолью, имеющих повышенный риск развития кардиотоксичности.
В исследовании W.Ten Bokkel Huinink и соавт. [64] были получены аналогичные результаты в группах больных с метастатическим раком молочной железы.
Ретроспективный анализ 6 клинических исследований ICRF-187 показал, что предшествующие использование различных АА в схемах противоопухолевой терапии не уменьшает кардиопротективный эффект препарата [65]. В исследовании L.Wexler и соавт. [66] субклиническая кардиотоксичность наблюдалась у 67% детей с различными видами сарком, получавших доксорубицин без кардиопротектора, по сравнению с 22% в группе детей, получавших доксорубицин в сочетании с ICRF-187. В исследовании, включавшем 211 детей с острым лимфобластным лейкозом, в качестве маркера повреждения миокарда использовался тропонин-Т. Повышение его уровня в крови при использовании доксорубицина отмечено у 45% больных. При совместном применении ICRF-187 повышение уровня тропонина-Т наблюдалось только у 23% детей [67]. Непрерывно множатся данные о положительных результатах исследований дексразоксана при неходжкинских лимфомах, остеосаркоме, нейробластоме и других опухолях у детей и подростков [68–70].
Интенсификация программ лечения злокачественных опухолей привела к значительному увеличениюобщей и безрецидивной выживаемости. Это в свою очередь поставило перед детскими онкологами новую задачу – улучшение качества жизни излеченных больных. Одно из важных мест в решении этой задачи занимает профилактика и лечение кардиотоксичности. Кардиотоксический эффект АА представляет долгосрочную проблему в практике детской онкологии. Путями ее решения являются строгое соблюдение показаний к применению кардиотоксических препаратов, оценка токсических эффектов на сердце в отдаленные сроки после курса лечения антрациклинами и своевременное назначение кардиопротективных средств. В настоящее время точное место, кратность и длительность применения кардиопротекторов в химиотерапевтических схемах лечения онкологических заболеваний у детей активно изучаются в клинических исследованиях, организованных на принципах доказательной медицины.  

Литература

1. Tan C., Tasaka T., Tu K.P., et al. Daunomycin: An antitumor antibiotic in the treatment  of neoplastic disease. Cancer 1967; 20: 333–53.
2. Blum R.H., Carter S.K. Adriamycin: A new anticancer drug with significant clinical  activity. Ann Intern Med 1974; 80: 249–59.
3. Ferrans V.J. Overview of cardiac pathology in relation to anthracycline cardiac toxicity. Cancer Treat Rep 1978; 62: 955–61.
4. Herman E.H. Cardiotoxicity of antineoplastic drugs. In: Balazs T., ed. Cardiac toxicology. Boca Raton: CRC Press; 1981: 165–86.
5. Olson H.M., Capen C.C. Subacute cardiotoxicity of doxorubicin in the rat:  Morphologic and ultrastructural investigation. Lab Invest 1977; 37: 386–94.
6. Revis N., Marusic N. Effects of doxorubicin and its aglycon metabolite on calcium  sequestration by rabbit heart, liver and kidney mitochondria. Life Sci 1979; 25:  1055–64.
7. Arena E., Biondo F., D’Alessandro N.,et al. DNA, RNA and protein synthesis in heart,  liver and brain of mice treated with daunorubicin or adriamycin. IRCS Med Sci,  1974; 2: 1053–61.
8. Rosenhoff S.H., Brooks E., Bostick F., Young R.C. Alteration in DNA synthesis in  cardiac tissues induced by adriamycin in vivo-relationship to fatal toxicity. Biochem  Pharmacol 1975; 24: 1898–901.
9. Kim D.H., Landry A.B., Lee Y.S., Katz A.M. Doxorubicin-induced calcium release  from cardiac sarcoplasmic reticulum vesicles. J Mol Cell Cardiol 1989; 21: 433–6.
10. Tritton T.R., Murphree S.A., Sartorelli A.C. Adriamycin: a proposal on the specificity  of drug action. Biochem Biophys Res Commun 1978; 84: 802–8.
11. Lewis W., Kleinerman J., Puszkin S. Interaction of adriamycin in vitro with cardiac  myofibril proteins. Circ Res 1982; 50: 547–53.
12. Rabkin S.W. Interaction of external calcium concentration and verapamil on the  effects of doxorubicin (Adriamycin) in the isolated heart preparation. J Cardiovasc  Pharmacol 1983; 5: 848–55.
13. Hagane K., Akera T., Berlin J.R. Doxorubicin: mechanism of cardiodepressant  actions in guinea pigs. J Pharmacol Exp Ther 1988; 246: 655–61.
14. Olson R.D., Mushlin P.S., Brenner D.E., et al. Doxorubicin cardiotoxicity may be  due to its metabolite, doxorubicinol. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 3585–9.
15. Bachur N.R., Gee M. Daunorubicin metabolism by rat tissue preparations.
J Pharmacol Exp Ther 1971; 177: 567–72.
16. Del Tacca M., Danesi R., Ducci M., et al. Might adriamycinol contribute to  Adriamycin-induced cardiotoxicity? Pharmacol Res Commun 1985; 17: 1073–84.
17. Ferrans V.J., Hibbs R.G., Walsh J.J., Burch G.E. Histochemical and electron microscopic  studies on cardiac necrosis produced by sympathomimetic agents. Ann NY  Acad Sci 1969; 156: 309–32.
18. Doroshow J.H., Locker G.Y., Myers C.E. Enzymatic defenses of the mouse heart  against reactive oxygen metabolites. J Clin Invest 1977; 65: 128–67.
19. Doroshow J.H. Effect of anthracycline antibiotics on oxygen radical formation in  rat heart. Cancer Res 1983; 43: 460–72.
20. Myers C., Gianni L., Zweier J., et al. Role of iron in adriamycin biochemistry. Fed  Proc 1986; 45: 2796–7.
21. Minotti G., Aust S.D. The requirement for iron (III) in the initiation of lipid peroxidation  by iron (II) and hydrogen peroxide. J Biol Chem 1987; 262: 1098–104.
22. Bristow M.R., Billingham M.E., Mason J.W., Daniels J.R. Clinical spectrum of  anthracycline cardiotoxicity. Cancer Treat Rep 1978; 62: 873–9.
23. Von Hoff D.D., Rozenzweig M.M., Layard M., et al. Daunomycin-induced cardiotoxicity  in children and adults. Am J Med 1977; 62: 200–8.
24. Bristow M.R., Thopmpson P.D., Martin R.P., et al. Early anthracycline cardiotoxicity.
Am J Med 1978; 65: 823–32.
25. Allen A. The cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs. Semin Oncol 1992; 19:  529–42.
26. Wortman J., Lucas V., Schuster E., et al. Sudden death during doxorubicin administration.
Cancer 1979; 44: 1588–91.
27. Ferriere M., Donaldo D., Ramirez R. Cardiotoxicite des anthracyclines. Arch Mal  Coeur 1993; 86(2): 38–53.
28. Leandro J., Dyck J., Poppe D. Cardiac dysfunction late after cardiotoxic therapy  for childhood cancer. Am J Cardiol 1994; 74: 1152–6.
29. Singal P., Iliskovic N. Doxorubicin-induced cardiomyopathy. N Engl J Med 1998;  339: 900–5.
30. Lipshultz S.E., Colan S.D., Gelber R.D., et al. Late cardiac effects of doxorubicin therapy  for acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med 1991; 324: 808–15.
31. Steinherz L.J., Steinherz P.G., Tan C.T., et al. Cardiac toxicity 4 to 20 years after  completing anthracycline therapy. J Med Assoc 1991; 266: 1672–7.
32. Von Hoff D., Layard M., Basa P. Risk factors for doxorubicin-induced congestive  heart failure. Ann Intern Med 1979; 91: 710–7.
33. Minow R., Benjamin R., Gottlieb J. Adriamycin cardiomyopathy: an overview with  determination of risk factors. Cancer 1977; 39: 1397–402.
34. Steinherz L., Steinherz P., Heller G. Anthracycline-related cardiac damage. In:  Cardiac toxicity after treatment of childhood cancer. New York: Wiley-Liss Inc.
1993: 63–72.
35. Jakacki R,. Larsen R., Barber G., et al. Cardiac function following cardiotoxic therapy  during childhood: assessing the damage. In: Cardiac toxicity after treatment  for childhood cancer. New York: Wiley-Liss Inc. 1993: 87–94.
36. Bristow M.R. Pathophysiologic basis for cardiac monitoring in patients receiving  anthracyclines. In: Crook S.T., Reich C.D., eds. Anthracyclines: Current status and  new developments. New York: Academic Press; 1980: 255–71.
37. Gottlieb J.A., Lefrak E.A., O’Bryan R.M., Burgess M.A. Fatal adriamycin cardiomyopathy  (CMY) – prevention by dose limitation. Proc Am Assoc Cancer Res 1973;  14: 89 (abstr).
38. Lefrak E.A., Pitha J., Rosenheim S., Gottlieb J.A. A clinicopathologic analysis of  adriamycin cardiotoxicity. Cancer 1973; 32: 302–14.
39. Swain S., Whaley F., Ewer M. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin.
Cancer 2003; 97: 11.
40. Mushlin P.S., Olson R.D. Anthracycline cardiotoxicity: new insights. Ration Drug  Ther 1988; 22(12): 1–8.
41. Billingham M.E., Bristow M.R., Glastien T., et al. Adriamycin cardiotoxicity:  Endomyocardial biopsy evidence of enhancement by irradiation. Am J Surg Pathol  1977; 1: 17–23.
42. Silber J., Jakacki R., Larsen R., et al. Forecasting cardiac function after anthracyclines  in childhood: the role of dose, age, and gender. In: Cardiac toxicity after  treatment for childhood cancer. New York: Wiley-Liss Inc. 1993: 95–102.
43. Legha S.S., Benjamin R.S., Mackay B., et al. Reduction of doxorubicin cardiotoxicity  by prolonged continuous intravenous infusion. Ann Intern Med 1982; 96: 133–8.
44. Torti F.M., Bristow M.R., Howes A.E., et al. Reduced cardiotoxicity of doxorubicin  delivered on a weekly schedule: Assessment by endomyocardial biopsy. Ann  Intern Med 1983; 99: 745–9.
45. Benjamin R.S., Chawla S.P., Hortobagyi G.N., et al. Continuous infusion  Adriamycin. In: Rosenthal C.J., Rotman M., eds. Clinical applications of continuous  infusion chemotherapy and concomitant radiation therapy. New York: Plenum  press; 1986: 19–25.
46. Bloom K., Bini R., Williams C., et al. Echocardiography in Adriamycin cardiotoxicity.
Cancer 1978; 41: 1265–9.
47. Steinherz L.J., Graham T., Hurwitz R., et al. Guidelines for cardiac monitoring of  children during and after anthracycline therapy. Report of the Cardiology  Committee of the Children’s Cancer Study Group. Pediatrics 1992; 89: 942–9.
48. Legha S., Wang Y., Mackay D., et al. Clinical and pharmacologic investigation of  the effects of alpha-tocopherol on adriamycin cardiotoxicity. Proc Natl Acad Sci  USA 1982; 411–8.
49. Doroshow J., Locker G., Ifrim I., et al. Prevention of doxorubicin cardiac toxicity in  the mouse by N-acetylcysteine. J Clin Invest 1981; 68: 1053–64.
50. Doroshow J., Burke T., Van Balgooy C., et al. Cellular pharmacology of ICRF-187  in beating, doxorubicin-treated adult rat heart myocytes. Proc Am Assoc Cancer  Res 1990; 31: 442 (abstr).
51. Von Hoff D.D., Howser D., Lewis B.J., et al. Phase I study of ICRF-187 using a daily  for 3 days schedule. Cancer Treat Rep 1981; 65: 249–52.
52. Herman E., Ardalan B., Bier C., et al. Reduction of daunorubicin lethality and  myocardial cellular alterations by pretreatment with ICRF-187 in Syrian golden  hamsters. Cancer Treat Rep 1979; 63: 89–92.
53. Herman E., Ferrans V.J. Reduction of chronic daunorubicin cardiotoxicity in dogs  by pretreatment with 1,2-bis(3,5-dioxopiperaziny-1yl) propane (ICRF-187).
Cancer Res 1981; 41: 3436–40.
54. Herman E., Ferrans V.J. Pretreatment with ICRF-187 provides long-lasting protection  against chronic daunorubicin cardiotoxicity in rabbits. Cancer Chemother  Pharmacol 1986; 16: 102–6.
55. Herman E., Zhang J., Zhang T.M., Ferrans V.J. Attenuation of bleomycin-induced  pulmonary and renal toxicity in mice by ICRF-187. FASEB J 1990; 4(3): A615.
56. Holcenberg J., Tutsch K., Earhart R., et al. Phase I study of ICRF-187 in pediatric  patients and comparison of its pharmacokinetics in children and adults. Cancer  Treat Rep 1986; 70: 703–9.
57. Vogel C.L., Gorowsk E., Davila E., et al. Phase I clinical trial and pharmacokinetics  of weekly ICRF-187 infusion in patients with solid tumors. Invest New Drugs 1987;  5: 187–98.
58. Liesman J., Belt R., Haas C., Hoogstraaten B. Phase I evaluation of ICRF-187 in  patients with advanced malignancy Cancer 1981; 47(8): 1959–62.
59. Koeller J.M., Earhart R.H., Davis H.L. Phase I trial of ICRF-187 by 48-hour continuous  infusion. Cancer Treat Rep 1991; 65: 459–63.
60. Herman E., Ferrans V. ICRF 187 exerts cardioprotection when administered simultaneously  with or 2 hours after doxorubicin in beagle dogs. Proc Am Assoc Cancer  res 1990; 31: 404 (abstr).
61. Verhoef V., Colburn D., Bell V., et al. Cardioprotective activity of ADR-529 for  Daunorubicin and Idarubicin. Proc Am Assoc Cancer Res 1990; 31: 404.
62. Wadler S., Green M., Muggia F. Synergistic activity of doxorubicin and the bisdioxoperazine  (+)-1,2-bis(3,5-dioxoperazinyl-1-yl)propane (ICRF-187) against the  murine sarcoma S180 cell line. Cancer Res 1986; 46: 1176–81.
63. Speyer J.L., Green M.D., et al. Protective effect of the bispiperazinedione ICRF-187  against doxorubicin-induced cardiac toxicity in women with advanced breast cancer.
N Engl J Med 1988; 319: 745–52.
64. Ten Bokkel Huinink W., Schreuder J., Dubbelman R., et al. ICRF-187 protects  against doxorubicin-induced cardiomyopathy. Ann Oncol 1992; 3(3): 221.
65. Retrospective analysis of clinical studies on Cardioxane (1991–1995) in patients  who had already received an anthracycline-based treatment. French Marketing  Authorization File. Paris.
66. Wexler L., Andrich M., Venzon D., et al. Randomized trial of the cardioprotective  agent ICRF-187 in pediatric sarcoma patients treated with doxorubicin. J Clin  Oncol 1996; 14: 362–72.
67. Lipshultz S., Colan S., Silverman L., et al. Dexrazoxane reduces incidence of doxorubicin-  associated acute myocardiocyte injury in children with acute lymphoblastic  leukemia (ALL). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 390.
68. Bu’Lock F., Gabriel H., Oakhill A., et al. Cardioprotection by ICRF-187 against highdose  anthracycline toxicity in children with malignant disease. Br Heart J 1993;  70: 185–8.
69. Rubio M., Wiegman A., Naeff M., et al. ICRF-187 (Cardioxane) protection against  doxorubicin-induced cardiomyopathy in pediatric osteosarcoma patients. Proc  Am Soc Clin Oncol 1995; 14: 440.
70. Schiavetti A., Castello M., Versacci P., et al. Use of ICRF-187 for prevention of  anthracycline cardiotoxicity in children: preliminary results. Pediatr Hematol Oncol  1997; 14: 213–22.