Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2004, т. 3, №2, с. 87-92

Использование дексразоксана в профилактике ранней антрациклининдуцированной кардиотоксичности у детей с острым лимфобластным лейкозом

Л.Н.Фисенко¹, Л.А.Бойко ¹, Е.В.Полевиченко ², К.С.Асланян ¹, Л.В.Гончарова ¹, Е.В.Васильева ¹, К.А.Василенко ², А.М.Ковалева ², Л.Д.Орешкина ¹, И.В.Угрюмова ¹, А.Х.Хаспекян ¹, И.В.Яценко ¹

¹Областная детская больница, Ростов-на-Дону;
²Ростовский государственный медицинский университет

Для корреспонденции:
Полевиченко Елена Владимировна, доцент кафедры педиатрии Ростовского государственного медицинского университета
Адрес: 344022, Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., 29
Телефон: (8632) 24-2486
Статья поступила 15.02.2004 г., принята к печати 25.05.2004 г.

Приводятся результаты клинико-инструментальной оценки проявлений ранней антрациклининдуцированной кардиотоксичности у 62 детей с острым лимфобластным лейкозом в динамике программной терапии ОЛЛ-БФМ-90 при суммарной дозе антрациклинов 240 мг/м2. У пациентов основной группы (29 больных) использована цитопротективная профилактика кардиотоксичности дексразоксаном (кардиоксаном, «Chiron», Нидерланды) перед каждым введением антрациклина в дозовом соотношении 14 : 1. По сравнению с контрольной группой (33 пациента) в результате кардиопротекции получено достоверное снижение частоты токсических кардитов при отсутствии достоверных различий по большинству изучавшихся ЭКГ-симптомов (синусовая тахикардия, синусовая брадикардия, синусовая аритмия, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта, экстрасистолия, снижение вольтажа комплекса QRS, удлинение интервала Q–T), а также величинам фракции выброса левого желудочка.

Ключевые слова: дети, острый лимфобластный лейкоз, кардиотоксичность, антрациклины, дексразоксан

The use of dexrazoxane for prevention of early anthracycline-induced cardiotoxicity in children with acute lymphoblastic leukemia

L.N.Fisenko¹, L.A.Boyko¹, E.V.Polevichenko², K.S.Aslanyan¹, L.V.Goncharova¹, E.V.Vasilyeva¹, K.A.Vasilenko², A.M.Kovaleva², L.D.Oreshkina¹, I.V.Ugryumova¹, A.Kh.Khaspekyan¹, I.V.Yatsenko¹

¹Regional Pediatric Hospital, Rostov-on-Don;
²Rostov State Medical University

The authors present the results of a clinico-instrumental evaluation of manifestations of early anthracycline cardiotoxicity in
62 children with acute lymphoblastic leucosis in the dynamics of the program therapy АLL-BFM-90 with the total dose of anthracyclines
240 mg/m2. In patients of the basic group (n = 29), cytoprotective prophylactics by dexrazoxane (cardioxan, «Chiron»,
Netherlands) was used prior to each introduction of anthracycline in the dose ratio 14 : 1. In comparison with the control group
(33 patients), these cardioprotective measures resulted in a reliable decrease of the incidence of toxic cardites with the absence
of reliable differences in the majority of studied EKG-symptoms (sinus tachycardia, sinus bradycardia, sinus arrhythmia, incomplete
right bundle-branch bloc, Wolff–Parkinson–White syndrome, extrasystoles, lower voltage of QRS complex, longer Q–T
interval), and also in the values of left ventricular ejection fraction.

Key words: children, acute lymphoblastic leucosis, cardiotoxicity, anthracyclines, dexrazoxane

Применение антрациклинов в программной химиотерапии злокачественных новообразований у детей лимитировано дозозависимой необратимой кардиомиопатией. Обширные данные о проявлениях острой, подострой и поздней антрациклин-индуцированной кардиотоксичности [1–10] и уровне допустимых кумулятивных доз [11, 12] на современном этапе изучения данной проблемы дополнились исследованиями кардиопротективного эффекта ICRF-187, дексразоксана (кардиоксан, «Chiron», Нидерланды), что позволило пересмотреть сложившиеся представления о ранних и отдаленных результатах антрациклинсодержащих режимов полихимиотерапии (ПХТ). Ведущий биохимический механизм антрациклиновой кардиотоксичности заключается в образовании внутриклеточных комплексов антрациклин–железо, катализирующих появление свободных гидроксильных радикалов [5, 13]. Последние реагируют с липидами клеточной мембраны, приводя к оксидативному повреждению кардиомиоцитов. Являясь структурным аналогом этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), дексразоксан хелатно связывает железо и элиминирует его из комплексов с антрациклином [14–17]. Имеются также данные о том, что кардиопротективный эффект дексразоксана связан с ингибицией ДНК топоизомеразы II [14]. Впервые описанный в начале 60-х годов к настоящему времени дексразоксан разносторонне изучен с точки зрения его фармакологического спектра. Известно, что он дает кардиопротективный эффект без сопутствующей туморпротекции, потенцирует действие лучевой и химиотерапии, является цитопротектором для эпителия легких, желудочно-кишечного тракта, почек, а также снижает токсичность блеомицина, этопозида, цисплатина [16–18]. Данные о применении дексразоксана в детской онкологии/гематологии немногочисленны [19–25] и в основном получены для химиотерапевтических режимов с высокой кумулятивной дозой антрациклинов: при опухолях мягких тканей (саркоме Юинга, периферической нейроэктодермальной опухоли, рабдомиосаркоме) [13], злокачественных лимфомах [24], остеосаркоме [24, 25]. Рандомизированные исследования эффективности кардиоксана у детей единичны [13, 25], мультицентровые исследования отсутствуют. Опубликованные исследования включали немногочисленные группы пациентов с неоднородной нозологической структурой и с использованием различных дозовых соотношений антрациклинов и дексразоксана, что затрудняет сравнительный анализ результатов. У пациентов на фоне антрациклинсодержащих режимов ПХТ с невысокой кумулятивной дозой (в частности, программ лечения первичного острого лимфобластного лейкоза – ОЛЛ) целесообразность применения дексразоксана остается дискутабельной.
В связи с изложенным целью данного исследования была оценка кардиопротективного действия кардиоксана у детей с ОЛЛ на фоне программной ПХТ по протоколу ОЛЛ-БФМ-90.
В связи с этим выполнялись задачи клинико-электрокардиографического и эхокардиографического мониторинга больных как на этапе интенсивной ПХТ, так и во время поддерживающего лечения

Пациенты и методы

Проведен ретроспективный анализ клинико-инструментальных данных пациентов c ОЛЛ, госпитализированных в детский онкогематологический центр Областной детской больницы Ростова-на-Дону в 1999–2002 гг.
Было обследовано 62 больных в возрасте от 2 до 18 лет с впервые установленным диагнозом ОЛЛ, которые составили 2 группы: основную (n= 29) и контрольную (n= 33). По основным клинико-лабораторным показателям данные выборки были сопоставимы и отражали общеизвестные закономерности клинико-демографической структуры групп детей, больных ОЛЛ (табл. 1). Пациентов группы высокого риска (HRG) в данное исследование не включали в связи с их существенными отличиями от больных стандартного (SRG) и среднего (MRG) риска не только по объему антрациклиновой нагрузки, но и по характеру течения основного заболевания.

Все пациенты, вошедшие в исследование, получали интенсивную ПХТ по программе ОЛЛ-БФМ-90М для стандартного и среднего риска, согласно которой антрациклиновые антибиотики вводили внутривенно на 8, 15, 22 и 29-й дни как I, так и II протокола (всего 8 введений) в дозе 30 мг на 1 м2 площади поверхности тела, суммарная доза за весь курс составила 240 мг/м2. В основной группе пациентов с целью профилактики антрациклиновой кардиотоксичности использовали кардиопротективный препарат дексразоксан (кардиоксан, «Chiron», Нидерланды) в дозовом соотношении с антрациклином 14 : 1, но не более 1000 мг/м2. Лечение кардиоксаном начинали одновременно с первой дозой антрациклина и повторяли перед каждым последующим введением антрациклина. Внутривенная инфузия кардиоксана длилась 30 мин, затем после 30-минутного перерыва начиналось капельное введение антрациклина. У всех больных наряду с клиническим осмотром не менее 3 раз в нед подсчитывали показатели гемограммы, не реже 1 раза в нед исследовали биохимические параметры (трансаминазы, мочевина, креатинин, билирубин, альбумин). Из данного исследования исключали пациентов с неревматическими кардитами инфекционного генеза. Одновременно для оценки уровня антрациклиновой кардиотоксичности изучали ЭКГ в следующем временно’м режиме: при установлении диагноза, после каждого введения антрациклина, а также в динамике ПХТ, вплоть до ее отмены. Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводили при установлении диагноза, затем после 4 введений антрациклинов при лечении по I и II протоколу, а впоследствии – по завершении интенсивной ПХТ.
Анализировали частоту встречаемости (в %) следующих ЭКГ-признаков: а) более специфичные ЭКГ-признаки токсичности лекарственных веществ: снижение вольтажа комплекса QRS, удлинение интервала Q–T; б) менее специфичные для кардиотоксичности ЭКГ-признаки: синусовые тахи- и брадикардии, синусовые аритмии, нарушения проводимости (блокады правой ножки пучка Гиса, синдром Вольфа–Паркнисона–Уайтта – WPW-синдром), экстрасистолии.
Статистическую обработку материала проводили при помощи пакета прикладных программ Statistica 6,0 с использованием методов вариационной и непараметрической статистики. Сравнение основной и контрольной групп по качественному бинарному признаку (наличие определенного ЭКГсимптома) проведено с помощью двустороннего точного критерия Фишера (Fisher exact two-tailed)

Результаты исследования и их обсуждение

Развернутая клиническая картина токсического кардита (адинамия, интенсивный систолический шум, повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижение АД, одышка, иные проявления недостаточности кровообращения) наблюдалась у 27,2% больных в контрольной группе и у 10,3% в основной (Fisher exact p = 0,011). У остальных пациентов проявления антрациклиновой кардиотоксичности выявлялись лишь на субклиническом уровне.
Анализ данных ЭКГ выявил, что до начала лечения (рис. 1) у больных основной группы чаще всего встречались синусовая тахикардия (68,9% детей), синусовая аритмия (27,5%), а также неполные блокады правой ножки пучка Гиса (17,2%), по-видимому, отражающие симпатотонию в разгаре основного заболевания и не являющиеся специфичными для токсического характера поражений миокарда.

Высокая частота синусовых тахикардий, наблюдаемая в обеих группах в течение всего периода лечения, может свидетельствовать не только о вегетативной дизрегуляции или токсическом действии антрациклинов, но и о не поддающемся коррекции анемическом синдроме (табл. 2). Как следует из данной таблицы, средний уровень гемоглобина у пациентов обеих групп соответствовал анемическому синдрому средней степени тяжести на протяжении всего курса ПХТ, что и могло обусловить постоянно отмечаемую у большинства детей компенсаторную синусовую тахикардию.

При изучении достоверности различий в частоте встречаемости ЭКГ-признаков (табл. 3) с использованием двустороннего точного критерия Фишера было установлено, что синусовые аритмии и неполные блокады правой ножки пучка Гиса до начала ПХТ у детей основной группы встречались достоверно чаще, чем контрольной (р = 0,03 и р = 0,02 соответственно).

С учетом отсутствия антрациклиновой нагрузки на данном этапе наблюдения эти различия были расценены как обусловленные основным заболеванием.
В период лечения по I протоколу (рис. 2) ЭКГ-симптоматика у пациентов основной и контрольной групп уже достоверно не различалась (р > 0,05), что было обусловлено увеличением частоты синусовых аритмий и неполных блокад правой ножки пучка Гиса в контрольной группе детей, не получавших дексразоксан. Необходимо отметить, что на фоне кардиопротекции кардиоксаном частота синусовых аритмий практически не менялась от начала лечения на протяжении всего I протокола (27,5 и 24,1% всех больных соответственно). У детей контрольной группы, не получавших профилактику антрациклиновой кардиотоксичности, частота синусовой аритмии на фоне лечения по I протоколу увеличилась с 6 до 21,2%.

При анализе ЭКГ-данных пациентов в динамике программной ПХТ (рис. 3–5) обращает на себя внимание существенное увеличение частоты синусовых аритмий параллельно с увеличением суммарной дозы антрациклинов, полученной больными (табл. 4).

Так, во время лечения по М-протоколу синусовая аритмия отмечена у 55,2% детей основной группы и у 21,2% – контрольной. Можно предположить, что отсутствие профилактики кардиоксаном на данном этапе лечения (М-протокол не предусматривает введения антрациклинов) привело к тому, что изначально имевшиеся до проведения ПХТ достоверные различия в частоте синусовых аритмий (р = 0,03) были выявлены вновь (р = 0,01). Дальнейший рост частоты синусовых аритмий продолжался во время лечения по II протоколу (суммарная доза антрациклинов 240 мг/м2) и составлял 51,5 и 58,6% в контрольной и основной группах соответственно. Необходимо отметить, что после отмены интенсивной ПХТ на фоне поддерживающей терапии (см. рис. 5) частота синусовых аритмий в обеих группах снизилась практически в два раза по сравнению с таковой при лечении по II протоколу, когда достигалась максимальная доза антрациклинов (240 мг/м2). Однако при сравнении частоты синусовых аритмий до и после проведения интенсивной части программы ОЛЛ-БФМ-90М обращает на себя внимание тот факт, что при кардиопротекции дексразоксаном эти величины составили соответственно 27,5 и 20,7% (р > 0,05), а у детей контрольной группы – 6 и 27,2% (р < 0,05).

Частота неполных блокад правой ножки пучка Гиса в дебюте ОЛЛ, а также при лечении по II протоколу и даже на фоне поддерживающей терапии у детей контрольной группы была достоверно ниже, чем в основной (значения р соответственно 0,02; 0,01 и 0,04). Поскольку у ряда больных исследуемой группы еще до начала ПХТ неполные блокады правой ножки пучка Гиса сочетались с признаками гипертрофии правых отделов сердца, то становится объяснимым отсутствие динамики в частоте блокад на фоне кардиопротекции (17,2%; 20,7; 17,2; 27,6; 13,8%).
Частота синусовых брадикардий, не различающаяся достоверно в обеих группах (р = 0,49) вплоть до завершения I протокола, стала достоверно выше у детей контрольной группы во время лечения по М-протоколу (р = 0,05). Обращает на себя внимание появление значительной доли больных с синусовыми брадикардиями (20,7 в основной и 24,2% в контрольной группе) в период лечения по II протоколу после достижения предельной дозы антрациклинов.
На фоне же поддерживающего лечения синусовая брадикардия у детей не зарегистрирована, что может объясняться отсутствием кардиотоксических препаратов на данном этапе терапии.
Таким образом, по данным проведенного ЭКГ-мониторинга частота синусовой брадикардии и аритмии имела отчетливый дозозависимый характер и возрастала в динамике химиотерапии параллельно с суммарной дозой антрациклинов, что позволяет выделить значение этих признаков в оценке кардиотоксичности.
Среди других нарушений ритма сердца частота WPWсиндрома существенно различалась у пациентов основной и контрольной групп. Если в контрольной группе детей без кардиопротекции частота WPW-синдрома в динамике терапии составляла 6,0%; 9,1; 9,1; 15,1; 12,1%, то на фоне терапии кардиоксаном динамика частоты данного синдрома составила 6,9%; 0; 0; 0; 0%, однако данная отчетливая тенденция не имела достоверного характера, за исключением II протокола (р = 0,05), что особенно важно, учитывая достижение кумулятивной дозы антрациклинов 240 мг/м2.
В ходе изучения более специфических признаков кардиотоксичности лекарственных веществ выявлено, что снижение вольтажа комплекса QRS в основной группе не зарегистрировано ни на одном из этапов интенсивной ПХТ, в то время как в контрольной группе частота этого признака нарастает от 6% на фоне проведения I протокола до 9,1% на фоне II протокола, а по окончании интенсивной ПХТ отмечалась уже у 12,1% детей. Тенденция к различиям в частоте сниженного вольтажа QRS у пациентов обеих групп тем не менее ни на одном из этапов терапии не носила достоверного характера.
Как следует из данных, представленных на рис. 3–5 и в табл. 3, различия в частоте встречаемости удлиненного интервала Q–T у пациентов основной и контрольной групп на всех этапах ПХТ оказались недостоверными. Однако следует отметить, что наибольшая частота встречаемости удлиненного интервала Q–T соответствовала периодам лечения по I и II протоколам, включающим антрациклины. В то же время на М-протоколе и в период поддерживающей терапии удлинение интервала Q–T у больных не отмечалось, что можно связать с отсутствием кардиотоксической нагрузки на этих этапах.
Согласно данным ЭхоКГ (табл. 5), даже при развернутой клинической картине кардита фракция выброса не снижалась ниже 60%. Перикардиальный экссудат в небольшом количестве (3–5 мл) лоцировался на различных этапах химиотерапии у 4 детей основной и у 6 детей контрольной группы.

На этапе поддерживающей терапии результаты ЭхоКГ показали, что фракция выброса в основной группе составила в среднем 66,7 ± 0,4%; в контрольной – 64,7 ± 0,2% (р > 0,05).
Как следует из представленных данных, значительных нарушений сократительной функции миокарда левого желудочка у детей с ОЛЛ основной, так и в контрольной группах не отмечалось

Заключение

Таким образом, использование дексразоксана у детей с ОЛЛ при кумулятивной дозе антрациклинов 240 мг/м2, помимо достоверного снижения (р = 0,011) частоты кардитов (10,3% больных) по сравнению с таковой в контрольной группе (27,2%), сопровождалось различиями в частоте субклинических проявлений ранней кардиотоксичности в виде некоторых ЭКГ-признаков (см. табл. 3 и 4). В частности, использование кардиоксана привело к отсутствию достоверных различий в частоте синусовой аритмии в обеих группах, начиная с II протокола (р > 0,05), при изначально более высокой частоте данного ЭКГ-признака у детей основной группы в дебюте ОЛЛ (р = 0,03). Отмечено достоверное уменьшение частоты WPW-синдрома во время лечения по II протоколу при кардиопротекции дексразоксаном, что особенно важно, учитывая более высокий риск пароксизмальной тахикардии у детей с данным вариантом синдрома преждевременного возбуждения желудочков. Использование кардиоксана не повлияло на частоту регистрации неполных блокад правой ножки пучка Гиса у больных обеих групп. Достоверных различий в значениях фракции выброса левого желудочка у пациентов основной и контрольной групп не выявлено.
Полученные данные свидетельствуют о клинической целесообразности применения кардиопротективной профилактики дексразоксаном у пациентов с относительно невысокими уровнями кумулятивных доз антрациклиновых антибиотиков и подчеркивают необходимость разносторонней оценки у них проявлений отсроченной (поздней) кардиотоксичности

Литература

1. Lipshultz S.E., Colan S.D., Gelbert R.D., et al. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in children. N Engl J Med 1991; 324: 808–15.
2. Larsen R.L., Takacki R.J., Vetter V.L., et al. Electrocardiographic changes and arrhythmias after cancer therapy in children and young adults. Am J Cardiol 1992; 70: 73–4.
3. Steinherz L.H., Graham T., Hurwitz R., et al. Guidelines for cardiac monitoring of children during and after anthracycline therapy – report of the cardiology committee of the Children’s Cancer Study Group. Pediatrics 1992; 89: 942–9.
4. Johnson G.L., Moffett C.B., Geil J.D., et al. Late echocardiographic findings following childhood chemotherapy with normal serial cardiac monitoring. J Pediatr Hematol Oncol 1996; 18: 72–5.
5. Shan K., Lincoff A.M., Young J.B. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med 1996; 125: 47-58.
6. Лазарева И.О., Тимаков А.М., Бухны А.Ф. и др. Поздняя кардиотоксичность у детей с онкогематологическими заболеваниями и возможности реабилитации. Детская онкология 1997; (3-4): 44.
7. Диспансеризация детей со злокачественными новообразованиями: Метод.
рекомендации. Алейникова О.В., Петрович С.В., Морозова С.К. и др. Минск: РНПЦДОГ, 2001.
8. Bossi G., Lanzarini L., Laudisa M.L., et al. Echocardiographic evaluation of patients cured of childhood cancer: a single center study of 117 subjects who received anthracyclines. Med Pediatr Oncol 2001; 36(6): 593–600.
9. Postma A., Elzenga N.J., Haaksma J., et al. Cardiac status in bone tumor survivors up to nearly 19 years after treatment with doxorubicin: a longitudinal study. Med Pediatric Oncol 2002; 39(2): 86–92.
10. Тимаков А.М. Отдаленные результаты терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 2003; 58.
11. Sorensen K., Levitt G., Bull C.C., et al. Anthracycline dose in childhood acute lymphoblastic leukemia: issues of early survival versus late cardiotoxicity. J Clin Oncol 1997; 15: 61–8.
12. Nysom K., Holm K., Lipsitz S.R., et al. Relationship between cumulative anthracycline dose and late cardiotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia.
J Clin Oncol 1998; 16: 545–50.
13. Wexler L.H., Andrich M.P., Venzon D., et al. Randomized trial of the cardioprotective agent ICRF-187 in pediatric sarcoma patients treated with doxorubicin. J Clin Oncol 1996;14: 362–72.
14. Bukowski R. Cytoprotection in the treatment of pediatric cancer: review of current strategies in adults and their application to children. Med Pediatr Oncol 1999; 32(2): 124–34.
15. Robert J. Cardioprotective effect of dexrazoxane: state of the art. In: Abstracts of the symposium «New management in anthracycline-induced cardiotoxicity». Paris; 2001: 7.
16. Гершанович М.Л. Кардиотоксичность противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков и возможности ее предупреждения кардиоксаном (дексразоксаном) в онкологической практике. Вопросы онкологии 2001; 47(1): 119–22.
17. Колыгин Б.А. Кардиоксан – препарат для профилактики антрациклиновой кардиомиопатии в детской онкологии. Вопросы онкологии 2002; 48(1): 110–2.
18. Hellmann K. Overview and historical development of dextrazoxane. Seminars Oncol 1998; 25(4; suppl 10): 48–54.
19. Bu’Lock F.A., Gabriel H.M., Oakhill A., et al. Cardioprotection by ICRF-187 against high dose anthracycline toxicity in children with malignant disease. Br Heart J 1993; 70: 185–7.
20. Lipshultz S.E. Dextrazoxane for protection against cardiotoxic effects of anthracyclines in children. J Clin Oncol 1996; 14: 328–31.
21. Schiavetti A., Castello M.A., Versacci P., et al. Use of ICRF-187 for prevention of anthracycline cardiotoxicity in children: preliminary results. Pediatr Hematol Oncol 1997; 14: 213–22.
22. Курмашов В.И., Гаврилова И.Е., Маякова С.А. и др. Кардиоксан в детской онкогематологии. Вопросы онкологии 1997; 43(4): 456–9.
23. Wexler L.H. Ameliorating anthracycline cardiotoxicity in children with cancer: clinical trials with dextrazoxane. Seminars Oncol 1998; 25 (4; suppl 10): 86–92.
24. Сафонова С.А., Пунанов Ю.А., Колыгин Б.А. Применение кардиоксана при лечении детей, страдающих злокачественными лимфомами и остеогенной саркомой. В кн.: Труды II съезда детских онкологов и гематологов России.
Ростов-на-Дону, 2000; 152–3.
25. Wexler L. Trials of dextrazoxane in children treated with anthracyclines. In: Abstracts of symposium «New management in anthracycline-induced cardiotoxicity ». Paris; 2001: 10.