Эффективность и переносимость глюкозаминсульфата при лечении остеоартроза колена

Ключевые слова: остеоартроз – глюкозаминсульфат – эффективность – переносимость – пиридинолин

Этиология остеоартроза (ОА) до сих пор неизвестна, хотя считается, что он обусловлен (связанными с ним) различными факторами, такими как пол, генетическая предрасположенность, возраст, характер работы, гормональный фон, аномальный липидный и/или углеводный метаболизм, и т.д. (5, 7, 21, 30, 32), влияние которых имеет тенденцию к взаимосвязи. Несмотря на сложность , патогенез заболевания представляется более понятным, но пока также остается предметом изучения. Установлено, что для патогенеза ОА характерны деполимеризация полисахаридов , физико-химические перерождения коллагеновых волокон, функциональные и метаболические изменения в хондроцитах и аномальный синтез протеогликанов (5, 7, 8, 21, 22, 24, 28-30, 34, 37, 40, 42).

До недавнего прошлого диагностика ОА основывалась по-сути на клинических и радиологических исследованиях, но ни один из этих методов не способен выявить начальные изменения хрящевой ткани, подтверждающие заболевание. Применение эхографии несомненно повысило возможность ранней диагностики и улучшило долгосрочный мониторинг заболевания. Тем не менее ультразвуковая каритна не всегда показывает начальные стадии поражения хряща или хондрометаболические альтерации (1,20,31,44).

С другой стороны, до недавнего времени не было работ по биогуморальному определению, которые тоже могли бы дать такую информацию. Недавно более оснащенные лаборатории начали определение так называемых “кросс-линий”, полимеров целлюлярного матрикса, из которых известны следующие: пиридинолин и дезоксипиридинолин. Уровни этих полимеров отражают метаболизм зрелого коллагена и считаются маркерами нарушений экстрацеллюлярного матрикса при воспалительных и/или дегенеративных состояниях хряща и кости (4,6,15,16, 17,18).

В последние годы было проведено несколько исследований с целью оценки экскреции “кросс-линий” с мочей у пациентов с различной патологией костей и суставов, в т.ч. с ревматоидным артрозом, и с общей и локальной формами остеоартроза с высокой скоростью минерализации кости (3,14,35,45,47).

Эти исследования показали, что экскреция “кросс-линий” с мочей значительно возросла при указанных заболеваниях, и рост прямо пропорционален остроте и клиническому развитию (стадии) болезни. В то же время гораздо меньше внимания было уделено экскреции “кросс-линий” при дегенеративных патологиях хряща, особенно при ОА. Тем не менее, вполне допустимо, что определение вышеназванных маркеров метаболизма зрелого коллагена могло бы быть чрезвычайно полезным для ранней диагностики, для определения стадии метаболизма и клинико-терапевтического слежения за ОА. Что касается последнего аспекта, следует вспомнить, что еще несколько лет назад фармакологическое лечение ОА основывалось исключительно на нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП), эффективных болеутоляющих, ограничивающих реактивное синовиальное воспаление и улучшающих подвижность суставов. Однако эти молекулы (по некоторым источникам, считающиеся разрушительными для хондроцитов) неэффективны для остановки или предотвращения дегенеративного изменения хряща. (7, 10-12, 19).

Недавно на рынке появилось несколько “хондропротекторных агентов”, в частности глюкозаминогликаны (ГАГи), которые, на основании исследований “ин витро”, оказываются способными блокировать дегенерацию хондроцитов в преддегенерационной фазе и нормализовать их синтетическую активность. В результате было проведено несколько работ с целью оценки эффективности и переносимости ГАГов пациентами с ОА (9-12, 23, 26, 32, 36. 38, 39, 43, 46, 50). Среди исследованных молекул похоже глюкозаминсульфат способен влиять на различные патологические механизмы ОА, стимулируя синтетическую активность хондроцитов и ингибируя хондролиз вследствие поступления неполноценных ферментов в суставную полость при ОА (13, 41, 48-51).

Глюкозаминсульфат назначается орально или парентерально при длительном лечении, и его эффективность оценивается как клинически, так и при инструментальном обследовании, например ультразвуковое исследование сустава. Такое исследование показало, что препарат эффективен и имеет хорошую переносимость: он считается способным оказывать позитивное влияние на дегенеративные процессы, происходящие в хряще (13, 41, 48-51).

ЗАДАЧИ

Клиническая картина ОА похоже зависит от субъективных переменных факторов и характеризуется сменой периодов с относительно благополучного на обострение симптоматики. Также ясно, что инструментальное обследование, включая эхографию, не способно показать структурные изменения, характеризующие хрящ при остеоартрозе. Помня об этом, мы предприняли настоящее исследование, ставя перед собой задачи:

1. установить, является ли экскреция пиридинолина с мочой у больных с артрозом отражением разрушения хряща, возникающего при ОА.
2. оценить эффективность и переносимость глюкозаминсульфата у пациентов с артрозом на базе клинических и метаболических параметров (особенно уровней пиридинолина в моче).

Проводить работы по определению дезокси-пиридинолина представляется неуместным, так как это - компонент коллагена тип I, находящегося в кожной и костной тканях, а не в суставном хряще, стуктурные и метаболические изменения которого характеризуют патогенез ОА. Действительно, дезоксипиридинолин широко использовался для оценки остеопатий, деминерализации и тех форм артропатии, которые имеют более выраженные поражения костной ткани (3, 24, 27, 35, 45, 47).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами было отобрано 20 женщин в возрасте от 41- до 68 лет с первичным ОА с преимущественной коленной локализацией (2).

Отбирались только женщины, потому что у них чаще встречается остеоартроз колена и потому что нормальный диапазон “кросс-линий” в моче неодинаков для мужчин и для женщин (3, 17, 18, 25).

Больные с остеопорозом (диагносцированные с помощью радиологии, электронного исследования минеральной плотности кости и индексов кальций/фосфатного метаболизма) из исследования исключались. Лечение проводилось в течение 12-и месяцев, глюкозаминсульфатом, однократный дневной прием которого составлял 1500 мг "per os". В начале лечения, затем после 1-го, 3-го, 6-го и 12-го месяца состояние каждого пациента оценивалось клинически с измерением уровней пиридинолина в моче по первому за день мочеиспусканию.

Использовался функционально-болевой индекс для оценки эффективности препарата. Индекс показывал в частности: боль в состоянии покоя и активности, а также подвижность сустава. Уровни пиридинолина в моче по первому мочеиспусканию были замерены у всех 20 пациентов с ОА, а также в контрольной группе у 20 человек того же возвраста и пола. Определение проводилось с использованием метода ELISA (Collagen Crosslinks Kit, Merra Biosystems Inc., Porter Drive, Palo Alto USA). Переносимость препарата оценивалась клинически на основании симптомов, указанных пациентами, и изменений, наблюдаемых в лабораторных параметрах (общий анализ крови, азот крови и мочи, креатинин сыворотки, уровни трансаминазы, гамма-глобулин тест, глюкоза сыворотки, электрофорез белка, исследование мочи), которые определялись на начальном этапе и с 30-дневным интервалом впоследствии. Вся переносимость подразделялась на нулевую, плохую, хорошую или отличную. В основе статистического анализа использовался тест Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходный средний уровень пиридинолина в моче, выраженный в нМ/мМ креатинина, был 59.2±19 в контрольной группе и 105.1±16 у пациентов с ОА. Эта разница была статистически достоверна (p<0.001).

Уровни пиридинолина в моче оставались более или менее стабильными в течение первых трех месяцев лечения, но с третьего месяца они начали прогрессивно снижаться у пациентов с ОА.

В отношении функционально-болевых индексов остеоартроза колена, боль в состоянии покоя (рис.2) и боль при активном движении (рис.3) значительно сократилась, при этом подвижность сустава (рис.4) значительно увеличилась.

Рис. 2 Функционально-болевой индекс остеоартроза колена – боль в состоянии покоя

Рис. 3. Функционально-болевой индекс остеоартроза колена – боль при движении

На основании анализа этих клинических параметров, нами наблюдались благоприятные и статистически достоверные результаты на глюкозаминсульфат у 78,7% пролеченных пациентов.

Рис.4. Функционально-болевой индекс остеоартроза колена – подвижность сустава

Возникновение неблагоприятных реакций было относительно редким. 6 пациентов жаловались на тошноту, боль в эпигастрии, крапивницу и зуд. Никто из пациентов не вышел из эксперимента по этим причинам, которые спонтанно исчезали в течение первого месяца (рис.5).

Рис.5 – Случаи (%) неблагоприятных реакций

ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ

Прежде всего исследование показало, что у пациентов с ОА имеется статистически достоверное повышение экскреции пиридинолина с мочой. Таким образом мы можем утверждать, что это повышение отражает метаболизм зрелого коллагена и может считаться основополагающим маркером как для ранней диагностики, так и для оценки развития нарушений экстрацеллюлярного матрикса.

В отличие от других первичных воспалительных заболеваний, поражающих костную и хрящевую ткань, ОА не связян с выраженными перерождениями на биогуморальном уровне. По этой причине не было возможным соотнести уровни пиридинолина в моче с другими лабораторными параметрами, как это делалось в других исследованиях, где эти “кросс-линии” соотносились с индексами воспаления (45, 47). Более того, так как все пациенты, задействованные в этом исследовании, несомненно страдали остеоартрозом колена уже некоторое время, мы не в состоянии были установить примерное значение этого индекса в отношении вышеуказанной дегенеративной патологии. Для того чтобы иметь однородный состав для включения в исследование, мы отобрали только тех пациентов, у которых был двусторонний гонартроз средней тяжести, подтвержденный клинически и радиологически во всех случаях. Для этого также важно было сопоставить уровни пиридинолина в моче со степенью тяжести болезни. В любом случае, мы полагаем, что необходимо проведение более расширенных исследований, для того чтобы определить примерную значимость этого биогуморального анализа на ранних бессимптомных и поздних, протекающих с симптоматикой, стадиях ОА. Последующие изучения должны также исследовать возможное коррелирование экскреции “кросс-линий” в моче и степени тяжести болезни. С другой стороны, наши исследования могут служить ясным примером эффективности глюкозаминсульфата в лечении ОА, не только для снижения симптоматики, но и для кардинального улучшения состояния больного. Действительно, в то время как улучшение, наблюдаемое нами в клинических параметрах, могло быть исключительно благодаря противовоспалительным свойствам препарата, снижение экскреции пиридинолина с мочей коррелирует с хондрометаболической активностью соединения. К этому прибавляется и то, как именно препарат стал бы влиять на дегенеративные изменения. Действительно, снижение экскреции пиридинолина с мочей выступает не как первичный эффект; оно становится значительным через несколько месяцев лечения, что характерно для так называемого общепринятого лечения.

Поэтому мы заключаем, что глюкозаминсульфат должен применяться как длительная терапия. Далее, препарат должен быть испытан на разных группах больных, с различным дозированием и временным режимом для того чтобы установить оптимальную дозу и оценить подлинность циклического лечения с периодической отменой глюкозамина. Во время отмены препарата пациенты должны обследоваться как клинически, так и с определением пиридинолина.

Схема повременного изменения экскреции “кросс-линий” в моче должна дать нам полезную и объективную информацию о характеристиках/параметрах прерывистого курса лечения хондропротекторными средствами.

Наконец, наше исследование указывает, что глюкозаминсульфат является особо безопасным препаратом: малое число зафиксированных неблагоприятных реакций были слабыми и все спонтанно исчезли без отмены лечения.

Последнее дает еще больше возможностей для рекомендации препарата как заслуживающего особого внимания.

ОБОБЩЕНИЕ

Авторы оценивали эффективность и переносимость глюкозаминсульфата на 20 больных остеоартрозом колена, основанных на клинических данных и результатах определения пиридинолина в моче. Это определение является чувствительным и ранним индикатором дегенеративного изменения хряща. Были отмечены хорошие эффективность и переносимость глюкозаминсульфата для того чтобы предложить его как “основное” лечение остеоартроза.

Библиография

1. Aisen A.M., Mc Cune W.J., Mac Guire A., e coll.: Sonographic evaluation of the cartilage of the knee. Radiology 153: 781, 1984.
2. Altman R., Alarcon G., Appelroath D. e coll.: The ACR criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hand. Arthritis Rheum. 33: 1601, 1990.
3. Black D., Marabani M., Sturrock R.D. e coll.: Urinary excretion for the hydroxypyridinium cross links of collagen in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 48: 641, 1989.
4. Blum S.R. e Ville G.: Collagen cross-linking. J. Biochem. 21: 1185, 1989.
5. Bora F.W.J. e Miller G.: Joint physiology, cartilage metabolism, and the etiology of osteoarthritis. Hand Clin. 3: 325, 1987.
6. Burgeson R. e Nimmi M.: Collagen types: molecular structure and tissue distribution. Clin. Orthop. Rel. Res. 282: 250, 1992.
7. Carabba M. e Colombo B.: L’Artrosi: Fisiopatologia, Clinica e Terapia. Ciba Geigy Pubbl., Milano 1983.
8. Carabba M. e Colombo B.: Aspetti istopatologici e ultrastrutturali dell’artrosi. Reumatismo 40: 76, 1988.
9. Carreno M.R., Muniz O.E. e Howell D.S.: The effect of glycosaminoglycan polysulfuric acid ester on articular cartilage in experimental osteo-arthritis. Effects on morphological variables of disease severity. J.Rheumatol. 13: 490, 1986.
10. Cervini C.: Curare l’artrosi. Tra vecchi schemi e nuove proposte. Med. Trib. 7: 6, 1988.
11. Cervini C. e Grassi W.: La terapia farmacologica dell’artrosi. Clin. ter. 123: 493, 1987.
12. Collier S. e Chosh P.: Evaluation of the effects of antiarthritic drugs on the secretion of proteoglycans by lapine chondrocytes using a novel assays procedure. Ann. Rheum. Dis. 48: 372. 1989.
13. Crolle G. e D’Este E.: Glucosamine sulphate for the management of arthrosis: a controlled clinical investigation. Curr. Med. Res. Opin. 7: 104. 1980.
14. Delmas P.D., Gineyts E., Bertholin A. e coll.: Immunoassay of pyridinoline crosslink excretion in normal adults and in Paget’s disease. J.Bone Min. Res. 8: 643, 1993.
15. Eyre D.R.: Collagen cross-linking aminoacids. Meth. Enzym. 144: 115, 1987.
16. Eyre D.R., Paz M.A. e Galop P.M.: Cross-linking in collagen and elastin. Ann. Rev. Biochem. 53: 717, 1984.
17. Fujimoto D., Suzuki M., Ughiyama A. e coll. Analysis of pyridinoline, a cross-linking compound of collagen fibers, in human urine. J.Biochem. 94: 1133, 1983.
18. Gonnelli S.: Il dosaggio dei cross-links collagenici piridinolinici come misura del riassorbimento osseo. Ligand Quarterly 11: 623, 1992.
19. Halbehn D.A.: The inibitory effect of steroidal and nonsteroidal antirheumatic drugs on articular cartilage in osteoarthritis and its countreaction by a biological GAG-peptide complex (Rumalon). Z. Rheumatol. 41: 202, 1982.
20. Badley Em>m, Thompson R.P., Wood P.H.N. (1978): Int. J. Epidemiol., 7, 145-151.
21. Bassleer C., Henrotin Y., Franchimont P. (1992): Int. J. Tiss. Reac., 14, 231-241.
22. Bassleer C., Reginster J.Y., Franchimont P. (1993): Rev. Esp. Reumatol., 20 (suppl. 1), Mo 96.
23. B? hmer D., Ambrus P., Sz? gy A., Haralambie G. (1982): Therapiewoche, 32, 4897-4901.
24. Brandt K.D., Kovalov-St. John K. (1991): Osteoarthritis. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 12th Ed. McGraw-Hill, Inc., 1475-79.
25. Caruso I., giacovelli G., rovati L. (1996): Submitted for publication.
26. Dieppe P. (1991): In: russell R.G.G. and Dieppe P.A. (Eds.): Osteoarthritis. IBC Technical Services Ltd., London, 4-23.
27. Drovanti A., Bignamini A.A., Rovati A.L. (1980): Clin. ther., 3, 260-272.
28. Farid F., F? rster K.K., Grodzki T., Chelikh M.R. (1994): Orthop? dische Praxis, 30. 157-160.
29. Gahunia H.K., Babyn P., Lemaire C., Kessier M.J., Pritzker K.P.H. (1995): Osteoarthritis and Cartilage, 3, 169-180.
30. Giacovelli G., Escofet D.R., Ruiz P.B., Dur-n J.G., Segura J.N., Rovati L. (1996): Report submitted to the Ministerio Sanidad y Consumo, Spain.
31. Giacovelli G., Rovati L. (1993): Abstract Rev. Esp. Reumatol., 20n(suppl. 1), Mo96.
32. Hardingham T.E. Caterson B. (1991): Biochemistry of articular cartilage and joint disease. In: Russell R.G.G. and Dieppe P.A. (Eds.): Osteoarthritis. IBC Technical Services Ltd., London. 51-64.
33. Karzel K., Domenjoz R. (1971): Pharmacology, 5, 337-345.
34. Mainoli S., Biffi A. (1996): Gazz. Med. Lomb., 9, 21-29.
35. Maroudas A., Urban J.P.G. (1980): Metabolism of cartilage. In: Maroudas A., Holborow E.J. (Eds.). Studies in joint desease. Pitman Medicasl. London. 87-116.
36. Moskowitz R.W. (1992): Introduction to osteoarthritis. In: Moskowitz R.W. et al. (eds.): Osteoarthritis. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1-7.
37. M? ller-Fassbender H., Bach G.L., Haase W., rovati L.C., Setnikar I. (1994): Osteoarthritis and cartilage, 2, 12-20.
38. Mund-Hoym W.D. I (1980): Z. Allg. Med., 56, 2153-2159.
39. Mund-Hoym W.D. II (1980): Therapiewoche, 30. 5922-5929.
40. Noak W., Fischer M., F? rster K.K., Rovati L.C.,Setnikar I. (1994): Osteoarthritis and Cartilage, 2, 3-11.
41. Palma dos Reis r. (1992): Cadernos do Generalista, 10, 3-9.
42. Peyron J.G., Altman R.D. (1992): The epidemiology of osteoarthritis. In Moskowitz R.W. et al.(eds.): Osteoarthritis. W.B. Saunders company, Philadelphia, 15-37.
43. Plum H., Beneke R., Jordan U. (1986): Arztl. Prax., 38, 1042-1044.
44. PujialteJ.M., Llavore E. Pl., Ylescupidez F.R. (1980): Curr. Med. Res. Opin., 7, 100-114.
45. Raiss R. (1985): Fortschr. med., 103, 658-662.
46. Rheumatic diseases (1992): WHO Technical Report Series 816. World Health Organisation, Geneva 1-59.
47. richard M., Vignon E. (1991): Submitted for publication.
48. Rod? n L. (1956): Arkiv. f? r Kemi, 10, 345-352.
49. Rovati L.C., Giacovelli G., et al. (1994): Osteoarthritis and Cartilage, 2 (Suppl. 1), p. 56.
50. Rovati L.C., Giacovelli Gl. Sitnikar I. (1989): Report submitted to the Italian Ministry of Health 8 may 1989.
51. Setnikar I., Cereda R., Pacini M.A., Revel L. (1991); Arzneim.-Forsch., 41, 157-161.
52. Setnikar I., Giachetti C., Zanolo G. (1984): Pharmatherapeutica, 3, 538-550.
53. Setnikar I., Giachetti C., Zanolo G. (1986): Arzneim.-forsch., 36, 729-735.
54. Setnikar I., Pacini M.Al., Revel L. (1991): Arzneim.-Forsch., 41, 542-545.
55. Souschek K. (1973): Orthop. Praxis, 9, 383-386.
56. Tapadinhas M.J., Rivera I. Cl., Bignamini A.A. (1982): Pharmatherapeutica, 3, 157-168.
57. Vaz A.L. (1982): Curr. Med. Res. Opin., 8, 145-149.
58. Vidal y Plana R.R., Bizzarri D., Rovati A.L. (1978): Pharmacol. Res. Comm., 10, 557-569.
59. Vidal y Plana R.R., Karzel K. (1980): Fortschr. med., 98, 801-806
60. Мазуров В.И., Онущенко И.А. Остеоартроз. Руководство для ревматологов, терапевтов, врачей общей практики, семейной медицины и других специальностей. Санкт-Петербург, СПбМАПО, 116 с, 2000.
61. Шемеровская Т.Г., Демина Р.Я., Дона в клинической практике лечения остеоартроза, AquaVitae, РМЖ, 1, 2000.