Клинико-фармакологическое обоснование применения нифуратела (Макмирор^®, Макмирор^® Комплекс) для лечения трихомониаза, ассоциированного с бактериальной и грибковой инфекцией.

Обзор опубликованных результатов зарубежных клинических исследований.

Удовиченко В.И., дмн.
Медицинский директор Московского Представительства компании “Си Эс Си” Лдт.

Введение

Эпидемиологические исследования последних десятилетий показали, что вагиниты, вызванные Trichomonas vaginalis , в большинстве случаев бывают ассоциированы со смешанной бактериальной и грибковой инфекцией, что зачастую является причиной неудач в лечении. Кроме того, лабораторные результаты на практике не всегда могут служить достаточным основанием для принятия верного решения о выборе метода терапии. Таким образом, было сформировано современное представление о том, что по-настоящему эффективное лечение вагинитов может проводиться только препаратом, обладающим одновременно трихомонацидным, бактерицидным и противогрибковым действием.
С учетом принципов рациональной фармакотерапии нифурател обладает очевидным преимуществом перед метронидазолом — первым системным трихомонацидным средством и традиционным препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных исключительно простейшими.
Значение нифуратела в современной гинекологической практике возрастает еще больше благодаря его выраженным противогрибковым свойствам, поскольку распространенность  кандидозного вагинита ассоциированного с трихомонадами среди взрослых женщин постоянно увеличивается.  Многие исследователи отмечали, что после применения нифуратела в таких ситуациях не наблюдалось ни одного случая кандидоза.
Нифурател высоко активен в отношении широкого спектра бактерий, грибков и Trichomonas vaginalis. Подавление Trichomonas vaginalis  достигается при концентрации нифуратела  равной 1 мкг/мл, что эквивалентно концентрации метронидазола в таких же экспериментальных условиях.
Особенно выражено противогрибковое действие нифуратела в комплексном препарате МАКМИРОР® КОМПЛЕКС, в состав которого помимо нифуратела входит нистатин. Между нифурателом и нистатином существует взаимодействие, в результате которого противогрибковое действие нифуратела усиливается на порядок за счет синергизма по аддитивному и кумулятивному типу.
В дополнение к антитрихомонадной, антибактериальной и противогрибковой активности нифурател обладает также антихламидийным действием и активностью в отношении Ureaplasma urealyticum, что существенно повышает терапевтический интерес к этому препарату.
В ходе многочисленных исследований была продемонстрирована высокая активность нифуратела и в отношении Gardnerella vaginalis – одного из этиологических агентов, ответственных за развитие бактериального вагиноза. При этом  подавляющее действие нифуратела было выше, чем у метронидазола. Кроме того, нифурател оказывает подавляющее воздействие на анаэробные микроорганизмы (Bacteroides fragilis и Clostridium perfrigens). По отношению к анаэробам антибактериальное действие нифуратела более выражено для грамположительных, чем для грамотрицательных бактерий [1].

Нифурател обладает хорошими фармакокинетическими показателями. Препарат быстро всасывается – так, при однократном приеме внутрь дозы 200 мг пик сывороточной концентрации (9.48 мг/л) достигается через 2 часа и столь же быстро выводится из организма (период полураспада равен 2 часам 45 минутам). Нифурател выводится через почки (непосредственно или в качестве метаболитов) и таким образом поддерживается эффективная терапевтическая концентрация препарата в сыворотке и моче, что позволяет препарату достигать места локализации Trichomonas vaginalis в организме с наибольшей эффективностью.
Нифурател обладает высокой биодоступностью (>95%). После внутривагинального применения суппозитория 250 мг только у 2 из 12 женщин-добровольцев наблюдались плазменные профили, позволяющие рассчитать фармакокинетические параметры, что таким образом подтверждает слабое всасывание этого препарата во влагалище.
В последние годы появляется  все больше сообщений о неэффективности не только метронидазола, но и других производных нитроимидазола для лечения трихомонадной инфекции. При этом считается, что неэффективность терапии мочеполового трихомониаза, как у женщин, так и у мужчин обусловлена несколькими причинами и одной из основных является устойчивость трихомонад к метронидазолу, которая выработалась в результате длительного применения препарата для лечения трихомониаза [2]. Так еще в 1989 году учеными американского Центра по Контролю над Заболеваемостью (CDC, USA) было показано, что более 5% всех выделенных штаммов Trichomonas vaginalis обладали устойчивостью к метронидазолу. По некоторым отечественным данным в России этот процент еще выше. С каждым годом количество устойчивых штаммов неуклонно растет. Ситуация осложняется ещё и тем обстоятельством, что все противопротозойные средства, являющиеся производными нитроимидазола, обладают сходными механизмами антимикробной активности и, следовательно, отдельные штаммы трихомонад способны к развитию перекрестной устойчивости не только к метронидазолу, но и ко всем другим препаратам данной группы.
Частично неудачи в лечении могут быть отнесены и на счет недостаточного всасывания метронидазола, поскольку было описано существование параллелизма между его плазменной концентрацией у пациенток и общей эффективностью лечения.
Из других причин, обуславливающих неэффективность терапии трихомониаза нитроимидазолами, следует отметить недостаточную биодоступность и низкую концентрацию препаратов в очаге поражения, а также возможность инактивации метронидазола и других производных  различными представителями вагинальной микрофлоры (грамположительные кокки, E. coli, Str. fecalis и др.) [3].
Метронидазол также не обладает активностью в отношении Candida albicans, что на современном этапе представляет собой существенный негативный элемент и объясняет частое сосуществование двух патогенов на вагинальном уровне.
В тоже время, метронидазол, будучи высокоактивным в отношении грамотрицательных анаэробных микроорганизмов, менее активен в отношении гарднерелл (воздействие на которых осуществляется через гидрокси-метаболит метронидазола, вырабатываемый печенью). Все 22 штамма Mobiluncus curtisii и половина штаммов Mobiluncus mulieris резистентны к препарату, а первые из упомянутых микроорганизмов и к метаболитам метронидазола [4].
Наконец, почти в 20% случаев терапии бактериального вагиноза отсутствует реакция на применение метронидазола и/или развивается резистентность к нему [5].

Сравнение нифурателя с метронидазолом и тинидазолом. Терапевтическая активность и переносимость

Трихомонацидная активность нифуратела оценивалась в ходе 5-ти открытых сравнительных испытаний Evans и Catteral [6], Baron [7], Schmidt [8[, Goisis и Oppo [9], Gjonnaes и Aure [10], а также в 2-х рандомизированных двойных слепых клинических испытаниях, результаты которых приводятся далее.
Первое испытание было проведено Heiss [11] с участием 104 пациенток. Оно продемонстрировало более высокую трихомонацидную активность нифуратела (при приеме 200 мг внутрь три раза в сутки в течение 7 дней и 500 мг внутривагинально в течение 10 дней) по сравнению с метронидазолом.  В трех различных группах исследования показатели эффективности лечения нифурателом составляли 100-88-87%, в то время как применение метронидазола было успешным в 46-67-69% случаев соответственно (р Второе испытание было проведено Block [12] с участием 91 пациентки и дало практически идентичные результаты, причем оба препарата назначались по такой же схеме, что и в испытании Heiss. Наблюдаемый показатель эффективности лечения после приема нифуратела составил 35 из 44 пациенток (80%) и 37 из 47 пациенток (79%) после приема метронидазола.
В случае неэффективности лечения нифурателом или метронидазолом,  назначался повторный курс лечения этими же препаратами. Как видно из графиков, эффективность лечения при повторном курсе увеличивалась в обеих группах. Однако эффективность нифурателя и в этом случае была достоверно выше, чем у метронидазола.
 В этом исследовании нифурател также показал большую безопасность и лучшую переносимость, чем метронидазол.  При приеме нифуратела не отмечалось ни одного случая побочного  действия,  в то время как три пациентки, получавших лечение метронидазолом, были вынуждены досрочно прекратить участие в испытании вследствие развития побочное явлений.
В ходе другого рандомизированного испытания с использованием  слепого метода Arnold [13] сравнивал на 168 пациентках комбинацию перорального приема нифуратела (200 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7 дней) и его внутривагинального применения (250 мг ежедневно в течение 10 дней) с пероральным приемом тинидазола (500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7 дней). Он отмечал микробиологическое излечение сразу после завершения терапии у 62 из 84 пациенток (74%) в группе, получавшей нифурател, и у 36 из 84 пациенток (43%) в группе, получавшей тинидазол. Как очевидно, преимущество на стороне нифуратела было существенным (р

Литература

1. Dubini F., Furneri P. (1985), Attivita antimicrobica del Nifuratel, G. Ital. Chemioter., 32: 545.
2. Баткаев Э.А., Рюмин Д.В. (2002), Урогенитальный трихомониаз. Лечащий врач. 2002, № 12, стр.64-70.
3. Gulton J., Sqirs A. (1982), Trichomonas Vaginitis resistant to Metronidazol, Lancet,  1982, 43.
4. Lossick J. G. (1991), The descriptive epidemiology of vaginal trichomoniasis and bacterial vaginosis, in B.J. Horowitz, P.A. Mardh (Eds.): Vaginitis/vaginosis. New York, Wiley-Liss, 77.
5. Biswas MK. (1993), Bacterial vaginosis, Clin Obstet Gynecol. 1993 Mar;36(1):166-76.
6. Evans B.A., Catterall R.D. (1970), Nifuratel Compared with Metronidazole in the Treatment of Trichomonal Vaginitis, Brit. Med. J.: 335.
7. Baron A. (1973), Roznicz miedzy leczienem ogolnym i skojarzonym rzesistkowicy za pomoca metronidazolu i nifuralu, Wiad. Parazytol., 19, (2): 511.
8. Schmidt H. (1972), Treatment of vaginal trichomoniasis and mycosis with nifuratel, in F. Gasparri, P. Periti, G. Gargani (Eds.): Diagnosis and Chemotherapy of Urogenital Infections. Ediz. Med. P. Periti, Firenze, Italy: 191.
9. Goisis M., Oppo G.T. (1972), Treatment of female trichomoniasis, in F. Gasparri, P. Periti, G. Gargani (Eds.): Diagnosis and Chemotherapy of Urogenital Infections. Ediz. Med. P. Periti, Firenze, Italy: 197.
10. Gjonnaes H., Aure J. Chr. (1972), Treatment of vaginal infections due to Trichomonas or Candida, in F. Gasparri, P. Periti, G. Gargani (Eds.): Diagnosis and Chemotherapy of Urogenital Infections. Ediz. Med. P. Periti, Firenze, Italy: 153.
11. Heiss H. (1972), Double-blind trial with drugs active on Trichomonal vaginitis, in F. Gasparri, P. Periti, G. Gargani (Eds.): Diagnosis and Chemotherapy of Urogenital Infections. Ediz. Med. P. Periti, Firenze, Italy: 145.
12. Block E. (1975), A comparative study of the efficacy of nifuratel and metronidazole in the treatment of trichomoniasis, Proc. Internat. Symp., Rome, October 2-4: 419.
13. Arnold M. (1974), Vergleich von Nifuratel und Tinidazol bei Trichomonaden vaginitis, Ther. Umsch, 31: 202