ЭРАДИКАЦИЯ  HELICOBACTER PYLORI У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ НЕУДАЧНОЙ ПОПЫТКИ ПЕРВИЧНОЙ ТЕРАПИИ: ПРЕИМУЩЕСТВА ЧЕТЫРЕХКОМПОНЕНТНОЙ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НИФУРОТЕЛЯ И ФУРАЗОЛИДОНА

А.А. Нижевич*, П.Л. Щербаков**, Р.Ш. Казанов*, Р Алькашаш* и М.М, Тугинов***

*Детский Республиканский Госпиталь;
**Научный Центр Детского Здоровья, Москва;
***Научно-исследовательский Институт Вакцин и Сывороток (Микроген), Уфа, Россия

Принято к публикации 8 августа 2005г.

Резюме

Предпосылки: Неэффективность эрадикации Helicobacter pylori у детей – частое явление.
Цель: Оценить эффективность амоксициллина, висмута субцитрата и омепразола и нифурателя или фуразолидона для эрадикации Helicobacter pylori у детей с неэффективностью ранее проводимой терапии  с использованием стандартной трехкомпонентной схемы лечения.
Методы: В исследование были включены 76 амбулаторных пациентов детского возраста с хеликобактерной инфекцией (возраст 12-16 лет; средний возраст 13.7+1.4) с жалобами на хронические абдоминальные боли, и неудачной попыткой эрадикации Helicobacter pylori с использованием трехкомпонентной схемы лечения, включающей метронидазол. Это было открытое проспективное исследование. Путем рандомизации пациенты были распределены на две группы. Пациенты данных групп принимали висмута субцитрат (8 мг/кг/день, q.d.s.), амоксициллин (50мг/кг/день, q.d.s.) в сочетании либо с нифурателем (15мг/кг/день, q.d.s.), либо с фуразолидоном (10мг/кг/день, q.d.s.), включая омепразол (0.5 мг/кг/день, один раз в день).
Результаты: В группу пациентов, получавших нифуротель, вошли 37 человек, 39 пациентов составили группу, получавшую фуразолидон. Эрадикация Helicobacter pylori произошла у 33 из 37 человек первой группы (89%; 95% CI 74.5-76.9 intention-to-treat) и у 34 из 39 пациентов (87%; 95% CI 72,5-95.7) второй группы соответственно. Частота тяжелых побочных эффектов была выше у фуразолидона (21%), чем у нифуротеля (3%, Р=0.0289).
Заключение: Нитрофуран-содержащая терапия, включающая ингибитор протоновой помпы (ИПП), амоксициллин, висмута субцитрат и нифуротель либо фуразолидон, дает хорошие результаты лечения даже в группе пациентов с неэффективностью ранее проводимой терапии. Использование нифуротеля предпочтительнее в связи с более низкой частотой побочных эффектов и более высокой эффективностью лечения.

ВВЕДЕНИЕ

Связь между Helicobacter pylori и язвой желудка и двенадцатиперстной кишки и ее рецидивами и осложнениями у детей давно хорошо установлена. Лечение хеликобактерной инфекции с использованием различных комбинаций антибактериальных препаратов считается терапией выбора для предупреждения серьезной патологии желудка, ассоциированной с персистенцией Helicobacter pylori.   2х-недельный курс терапии ингибиторами протоновой помпы (ИПП), включенными в  трехкомпонентную схему, широко рекомендован в качестве  терапии первой линии хеликобактерной инфекции у детей.  Комбинации ИПП с кларитромицином и либо метронидазолом, либо амоксициллином – является наиболее распространенной схемой лечения во всем мире. К сожалению, столь широко распространенное использование макролидов и метронидазола  привело к формированию устойчивых к  нитроимидазолам и макролидам штаммов Helicobacter pylori, и, соответственно, к уменьшению эффективности данного подхода. В России у взрослых пациентов с неэффективностью предшествующей терапии успешно применялась нитрофуран-содержащая терапия (фуразолидон). Фуразолидон также широко использовался для лечения хеликобактерной инфекции в Китае, Южной Америке, есть данные об успешном использовании препарата и в США. Первый опыт использования нитрофуран-содержащей антихеликобактерной трехкомпонентной схемы лечения в педиатрии был доложен Queiroz  и соавт. и его эффективность была подтверждена локально. Основной целью этого исследования было оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии, включающей ингибитор протоновой помпы (омепразол), коллоидный висмута  цитрат, антибиотик (амоксициллин) и либо нифуротель, либо фуразолидон у пациентов детского возраста с хронической хеликобактерной инфекцией и неэффективностью предшествующей терапией. Это было предварительное исследование с назначением нитрофуранов как второй линии антихеликобактерной терапии в четырехкомпонентной схеме лечения у детей. Использование нифуротеля базировалось на предыдущем российском мультицентровом опыте лечения хеликобактерной инфекции по нифуротель-содержащей трехкомпонентной схеме терапии (Рекомендации Российской группы по изучению Helicobacter pylori, 2001).
Нифуротель – старый антибиотик. Это производное фурана с широким антибактериальным спектром  действия, включающим как грамм-отрицательные, так и грамм-положительные бактерии (включая большинство энтеробактерий), дрожжи, Trihimonas, Chlamydia trahomatis, Mycoplasma spp. Нифуротель имеет безопасный токсикологический профиль и хорошо переносится при повторных пероральных назначениях. В общем, считается, что in vitro он имеет лучшие антибактериальные свойства по сравнению с другими нитрофуранами. Более того, в отличие от  метронидазола, не было отмечено случаев развития резистентности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

В течение 18 месяцев с января 2002г. по июнь 2003г. в исследование были включены 76 детей – амбулаторных пациентов с персистенцией хеликобактерной инфекции после проведенной стандартной терапии. Все дети являлись гражданами Российской Федерации и проживали в сельской местности на территории Республики Башкортостан. Дети были направлены в отделение амбулаторного лечения Детского Республиканского Госпиталя  (Уфа, Россия) в связи с сохраняющимися абдоминальными жалобами (рецидивирующая абдоминальная боль, тошнота, рвота).

Эндоскопия и гистология

Эндоскопическое исследование проводилось фиброволоконным эндоскопом Olympus GIF XP 20 (Olympus Optical Co. Ltd., Токио, Япония). Исследование проводилось натощак и без премедикации. Во время исследования брались четыре биоптата (из тела и антрального отдела желудка) для оценки воспалительного процесса в желудке и состояние Helicobacter pylori. Наличие Helicobacter pylori определялось путем модифицированной окраски по Гимзе или стандартной окраски гемотоксилином и эозином. Инструменты для эндоскопии и биопсии обрабатывались 2% раствором глутаральдегида после каждого использования. Доля гастритов и плотность колонизации слизистой Helicobacter pylori определялись согласно Митчеловской классификации.

План исследования

Это было открытое проспективное исследование. Путем рандомизации участники были распределены на группы, получавшие либо 2-недельный курс висмута субцитрата (Де-нол, Yamanouchi, Holland 8 мг/кг/день, q.d.s.), амоксициллина (Hiconcil, KRKA, Slovenia 50мг/кг/день, q.d.s.), омепразола (Ultop, KRKA, Slovenia 0.5 мг/кг/день, один раз в день), нифуротеля (Macmiror, Doppel pharmaceutici S.r.L., Italy; 15мг/кг/день, q.d.s.), нифуротеля А, либо 2х–недельный курс аналогичный описанному с фуразолидоном (Дальфармпрепараты, Хабаровск, Россия; 10мг/кг/день) вместо нифуротеля (фуразолидон В). Критериями исключения послужили: аллергия к одному или более из перечисленных препаратов, тяжелые заболевания печени или почек, фавизм, использование трициклических антидепрессантов или ингибиторов моноаминоксидазы, медикаментов, содержащих фенилпропаноламин, эфедрин или фенилэфрин, использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Рандомизация пациентов проводилась при помощи  компьютерной таблицы случайных чисел.
Эндоскопическое обследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта с биопсией повторялось через 4-6 недель после завершения курса лечения (после приема последней дозы препарата). Критерием эрадикации Helicobacter pylori явилось отсутствие Helicobacter pylori в биоптатах при повторной биопсии, подтвержденное гистологически. Полученные результаты обрабатывались по принципу intention-to-treat  analysis (ITT) (все пациенты, получившие хотя бы одну дозу препарата, были включены в исследование) и per-protocol analysis (PP) (только пациенты, прошедшие весь курс лечения согласно протоколу были включены в исследование) с 95% доверительным интервалом (СI). Неэффективность эрадикации подтверждалась положительной гистологией через 4-6 недель после окончания лечения. В данном исследовании чувствительность Helicobacter pylori к антибиотикам была неизвестна, поэтому режим приема препаратов определялся эмпирически.
Перед проведением всех процедур бралось письменное информированное согласие пациентов (или их родителей). Пациентам и их родителям были даны устные и письменные инструкции. По этическим причинам плацебо-контролируемых групп в исследование включено не было. Протокол исследования был рецензирован и одобрен Комитетом по этике Госпиталя. Выбор режима терапии был обоснован согласно общим рекомендациям Российской группы по изучению Helicobacter Pylori.

Побочные эффекты

Статистический анализ

Это было единственное центровое предварительное исследование двух различных схем терапии. Исследуемая группа включала 40 мальчиков (52.6%) и 36 девочек (47.4%) в возрасте 12-16 лет (средний возраст 13.7+1.4 года). Группа пациентов, получавших нифуротель, состояла из 37 человек (22 мальчика, 15 девочек от 12 до 16 лет; средний возраст 13.9+1.5 года), группа пациентов, получавших фуразолидон – из 39 человек (20 мальчиков, 19 девочек в возрасте от 12 до15 лет, средний возраст 13.7+1.4). Характеристика клинического статуса пациентов и схем предшествующей неэффективной терапии представлена в таблице 1: распределение изучаемых переменных было одинаково в обеих терапевтических группах.

Эрадикация Helicobacter pylori произошла у 33 из 37 человек группы пациентов, принимавших нифуротель (89%; 95% CI 74.5-76.9) как при ITT, так и при PP анализах. В группе пациентов, принимавших фуразолидон, согласно ITT анализу эрадикация хеликобактер пилори произошла у 34 из 39 пациентов (87,2%; 95% CI 72,5-95.7). Согласно PP анализу эрадикация произошла в 34 из 37 случаев (91.9%, 95%; CI: 78-98.2). Язва желудка и двенадцатиперстной кишки была зарегистрирована у 3 (3.9%) пациентов и излечена во всех случаях. Гистологически не было обнаружено значительных отличий как в случаях успешного так и безуспешного лечения (таблица 2).
Комплаентность была отличной у большинства пациентов обеих групп (таблица 3). Наиболее частыми неблагоприятными симптомами были обычные для таких пациентов жалобы на темный стул, темную мочу и потемнение языка (таблица 3). Частота тяжелых побочных эффектов была выше у фуразолидона (20.5%), чем у нифуротеля (2.7%, Р= 0.0289). Тошнота и анорексия наблюдались реже при приеме нифуротеля (Р=0.025, Р=0.0289 соответственно). Ни один из пациентов, принимавших нифуротель, не прекратил лечение по причине развития побочных эффектов. Побочные эффекты в этой группе купировались самостоятельно и переносились большинством пациентов. В группе, принимавшей нифуротель, один из пациентов жаловался на выраженную усталость и анорексию, однако продолжал лечение с хорошей комплаентностью. В группе пациентов, принимавших фуразолидон, один пациент прекратил лечение на 5 день в связи с выраженной тошнотой,  рвотой, усталостью и был исключен из дальнейшего исследования. Еще один пациентов, принимавший фуразолидон, был исключен из исследования в связи с отказом проходить контрольное эндоскопическое обследование и исчезновением абдоминальных жалоб после завершения лечения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Абсолютно эффективной схемы лечения как для детей с хеликобактерной инфекцией, так и для детей с по крайней мере одним неудачным курсом антихеликобактерной терапии не известно. Хотя существующие схемы антибактериальной терапии позволяют достичь высоких уровней эрадикации Helicobacter pylori, однако в 10-20% случаев инфицированность Helicobacter pylori после первой попытки эрадикационного лечения сохраняется. В западных странах в детской гастроэнтерологии наибольшей популярностью пользуются схемы лечения ИПП в сочетании с метронидазолом и кларитромицином в связи с высокой их эффективностью во взрослой популяции. К сожалению, этот подход слишком дорог для большинства развивающихся стран и России. Висмут-содержащая трехкомпонентная схема (висмут, нитроимидазолы, амоксициллин) остается золотым стандартом российской педиатрии. Однако это ведет к увеличению числа штаммов Helicobacter pylori, резистентных к нитроимидазолам и макролидам. Именно в широкой распространенности первичной резистентности к метронидазолу заключется различие между развитыми и развивающимися  странами. Чрезвычайно высокая распространенность резистентности к метронидазолу в развивающихся странах в основном связана с широко распространенным и многие годы применяемым лечением имидазолами паразитарных инвазий,  инфекций в стоматологии и гинекологии. Как бы то ни было, сегодня существует тенденция к увеличению резистентности  Helicobacter pylori к метронидазолу и кларитромицину не только в развивающихся странах, но и в странах Запада в связи, возможно, с назначением антихеликобактерной  терапии.
Итак, у пациентов после неудачной попытки стандартной первичной трехкомпонентной терапии в 80% случаев Исаков и соавт показали существование резистентности  Helicobacter pylori к метронидазолу. Сегодня, принимая  во внимание высокий уровень резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу, Graham и Graham рекомендовали применение в педиатрии фуразолидона и нитрофурана как альтернативных лекарственных средств. Даже стандартная трехкомпонентная терапия, включающая висмут, фуразолидон, амоксициллин позволяет достичь уровня эрадикации 86%. Последовательный пассаж in vitro с солью висмута, фуразолидоном, амоксициллином не приводил к развитию резистентных штаммов Helicobacter pylori. Все штаммы Helicobacter pylori были чувствительны к фуразолидону. Это указывало на то, что ни один из случаев рецидива инфекции не был вызван резистентным штаммом.
В замечательно документально подтвержденном исследовании Kwon и соавт. из 431 клинического случая только в 7 (1.6%) существовала резистентность к фуразолидону и нитрофурану (минимальная подавляющая концентрация 4 мг/мл) и в 52% случаев существовала резистентность к метронидазолу. Настоящее исследование показало, что штаммы  Helicobacter pylori rdx A, frx A или fdx B все еще чувствительны к нитрофурановым препаратам. Кроме того, ДНК- электрофорез показал, что ни один из стандартных нитрофуранов (включая фуразолидон), не вызывал повреждение ДНК бактерии как при развитии метронидазоловой резистентности. Кроме того, ни у человека, ни у животных не было описано никаких мутагенных и канцерогенных эффектов фуразолидона. Фуразолидон был также эффективен, как и кларитромицин, используемый в качестве  альтернативы метронидазолу в четырехкомпонентной ИПП-содержащей схеме антихеликобактерной терапии, включающей также амоксициллин и висмута субцитрат (эрадикация составила 90% в обоих случаях).
Схема лечения с нифуротелем продемонстрировала аналогичные результаты в сравнении с фуразолидон-содержащей схемой (89.2% против 87.2%), однако явно превосходила ее  в связи с более низкой частотой побочных эффектов (1 против 8, ретроспективно; Р=0.0289), в связи с чем более предпочтительна для использования в педиатрии. Очевидно, что в педиатрии основным моментом является безопасность назначаемых схем лечения. В соответствии с этим мы считаем, что терапия, включающая нифуротель, может считаться предпочтительным методом лечения у детей. В тоже самое время, фуразолидон сравнительно более дешев по отношению к нифуротелю при назначении 2-недельной схемы эрадикационной терапии. В целом замечено, что только некоторые пациенты испытывали побочные эффекты, которые затем купировались самостоятельно (нарушения стула, тошнота, ощущение жжение языка, неприятный привкус и т.д.). Ранее мы проводили мониторинг концентрации висмута в крови после окончания лечения: накопления висмута до токсического уровня не отмечалось. Возможно, в нашем исследовании побочные эффекты были в основном связаны с нитрофуранами.
Обе схемы лечения, как с фуразолидоном, так и с нифуротелем, позволяли достичь высоких уровней эрадикации (более 80% согласно ITT анализу). Принимая во внимание, что именно ITT параметр более точно характеризует эффективность эрадикации Helicobacter pylori, нифуротель-содержащая схема продемонстрировала немного лучшие результаты по сравнению с фуразолидон-содержащей схемой (89.2% против 87.2%). Настоящее исследование было аналогично таковому, произведенному в Иране и превосходило исследования из Ирана, в которых использовался Н2-блокатор ранитидин вместо ИПП. Ранее проводимое исследование по изучению терапии второй линии с использованием схемы аналогичной данной у взрослых пациентов с неудачной первой попыткой эрадикационной терапии, позволили достичь только 79% уровня эрадикации, что, возможно, объяснялось участием в исследовании курильщиков. Дети же в своем большинстве не являются курильщиками, что должно было предопределить более высокие уровни эрадикации.
Вышеупомянутые в педиатрии исследования по изучению лечебной тактики при терапии первой линии, выявили, что трехкомпонентная фуразолидон-содержащая схема очень эффективна. При этом не имеет значения, какая из схем: метронидазол, амоксициллин и фуразолидон (1 неделя) или висмут, фуразолидон и амоксициллин (1-2 недели) использовалась. Комбинация омепразола, кларитромицина и амоксициллина продемонстрировала 95% эрадикацию в  течение 2-недельного курса лечения. Однако, при плохой комплаентности эрадикация не превысила 78% при аналогичной схеме лечения. Короткий курс лечения (1 неделя) метронидазолом, омепразолом и кларитромицином продемонстрировал 67% эрадикацию.
Трехкомпонентная схема терапии висмутом, метронидазолом и кларитромицином давала 95% эрадикацию, что является показателем преимущества солей висмута, допускающих укорочение курса терапии первой линии до 7 дней. Короткие курсы двухкомпонентной терапии сейчас используются редко. Например, уровень эрадикации при недельном курсе амоксициллином и тинидазолом не превышает 66%. Более длинные курсы двухкомпонентной терапии висмутом (4 недели) и метронидазолом (2 недели), как бы то ни было, привели к лучшим результатам (88%). Тем не менее, мы считаем, что 4-недельный курс висмута в педиатрической практике не приведет к повышению комплаентности. Хорошо известно, что в обычной клинической практике определение чувствительности Helicobacter pylori к антибиотикам может быть рекомендовано только при безуспешности терапии второй линии. В связи с тем, что данное исследование было ограничено рамками возможного дальнейшего практического применения, чувствительность к антибиотикам не определялась. Это очень дорогой, трудоемкий и сложный тест. Мы хотели бы подчеркнуть важность нашего альтернативного клинического подхода к проблеме неудачного лечения  Helicobacter pylori при отсутствии данных о чувствительности к антибиотикам. Мы предлагаем не использовать метронидазол-содержащих 4-компонентных схем лечения для второй линии терапии в качестве эрадикационной комбинации выбора для большинства детей развивающихся стран мира.
И в заключение – мы полностью согласны с мнением Graham и Graham о том, что основанная на нитрофуранах эрадикационная терапия может быть хорошей альтернативой, особенно в регионах, где резистентность к метронидазолу – обычное явление.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы хотели бы выразить благодарность  David Y. Graham (MD, VA Medical Center, Houston, TX, USA), Vassili Isakov (MD,Moniki, Moskow, Russia) и Alexander M. Hirshl (MD, AKH,Vienna, Austria) за критическое чтение этой рукописи, ценные предложения и экспертную оценку этой работы. Авторы признательны Emil Mingazhev за помощь в переводе статьи и техническую поддержку.

ЛИТЕРАТУРА

1. Vandenplus Y., Blecker U. Хеликобактерная инфекция у детей. Acta Peadiatr 1998; 87; 1105-12.
2. Азаров К., Шендлин Б., Еин С. 45-летний опыт хирургического лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки у детей. J. Peadiat. Surg 1996; 31; 750-3.
3. Stringer MD, Veysi VT, Puntis JWL, Batcup G, Dixon MF Гастродуоденальные язвы в эру Helicobacter pylori. Acta Peadiatr 2000; 89; 1181-5.
4. Kneepkens CMF. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки у детей. Acta Endosc 1194; 24; 169-81.
5. Dohil R, Israel DM, Hassal E. Эффективность 2х-недельного курса терапии хеликобактерной инфекции у детей. Am J Gastroenterol 1997; 92; 244-7.
6. Щербаков П.Л, Филин В.А, Волков Л.А, Татаринов П.А, Белоусов И.Б. Рандомизированное сравнение эффективности различных схем трехкомпонентной терапии для эрадикации Helicobacter pylori у детей с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. J Int Med Res 2001; 29; 147-53.
7. Gosciniak GM, Iwanczak B, Przondo-Mordarska A, Grabinska J, Iwancxak F. Увеличение числа резистентных к метронидазолу штаммов Helicobacter pylori, полученных от детей, до и после лечения в период с 1997 по 2001 гг. Gut 2002; 51 (Suppl. 11); A 89.
8. Исаков В.А, Домарева И, Кудрявцева Л., Маев И,  Ганская З. Сравнение эффективности фуразолидон-содержащей трехкомпонентной и четырехкомпонентной схем эрадикационной терапии при наличии резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу. Aliment PharmacolTher 2002; 16; 1277-82.
9. Nakayama Y, Graham DY Хеликобактерная инфекция: диагностика и лечение. Expert Rev Anti-infectTher 2004; 2; 599-610.
10. Queiroz DMM, Moura SB, Mendes EN, Rosha EA, Barbosa AJA, Carvalho AST Влияние эрадикационной терапии Helicobacter pylori на количество G-клеток и D-клеток у детей. Lancet 1994; 343; 1191-3.
11. Нижевич А.А, Казанов Р.С, Сатаев В.У, Использование ранитидина, а также амоксициллина и фуразолидона для эрадикации Helicobacter pylori у детей. Gut 2001; 49 (Suppl. 11); A 77.
12. Щербаков П.Л, Вартапетова Е, Нижевич А.А и соавт. Безопасность терапии висмутом у детей с хеликобактерной инфекцией. Helicobacter 2003; 8; 455.
13. Mending W, Mailland F Микробиологический и фармакотоксикологический профиль нифуротеля и соотношение «допустимый риск/польза» при использовании его для лечения вульво-вагинальных инфекций. A. Review Arzneimittelforschung 2202; 52; 8-13
14. Hamilton-Miller JM, Brumlitt W Сравнение in vitro активности пяти нитрофуранов. Chemotherapy 1978; 24; 161-5.
15.  Mithell HM, Bohane TD, Tobias V и соавт. Хеликобактерная инфекция у детей: возможные ключи к пониманию патогенеза J Peadiatr Gastroenterol Nutr 1993; 16; 120-5.
16. Oderda G, Ponzetto A, Bocro M и соавт. Семейная симптоматическая терапия детей с хеликобактерной инфекцией. Ital J Gastroenterol Hepatol 1997; 29; 509-14.
17. Gizbert JP,Gizbert JL,Marcos S, Garsia Gravalos R, Capio D, Pajares JM, Сравнение эффективности 7-дневных схем эрадикациооной терапии висмутом, тетрациклином, метронидазолом и ранитидином, тетрациклином, метронидазолом после неудачной попытки предыдущего лечения. Aliment PharmacolTher 1999;  13; 1311-6.
18. Нижевич А,А, Фарзидинов К,М,, Сатаев В.У. и соавт. Хеликобактерная инфекция у детей: результаты лечения ранитидином в сочетании с амоксициллином и тинидазолом. J Gastroenterol Hepatol 2000;15; 1243-50.
19. Кудрявцева Л., Исаков В.А., Иванников И.О.,        Зайцева С.В. Эволюция первичной резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам в Москве (Россия) в период с 1996 по 1998 гг. Gut 2000; 47 (Suppl. 1); A 8.
20. Radhakrishnan S, Al Nakib B,Kalaoui M, Patric J. Хеликобактер-ассоциированные гастриты в Кувейте: эндоскопически подтвержденное исследование в группе пациентов детского возраста с клинически явной и асимптомной формами заболевания. J Peadiatr Gastroenterol Nutr 1993; 16;126-9.
21. Guo C-Y, Wu Y-B, Liu H-L, Wu J-Y, Zhong M-Z Клиническая оценка четырех семидневных трехкомпонентных курсов эрадикационной терапии хеликобактерной инфекции. World J Gastroenterol  2004; 10; 747-9.
22. Fishbach LA, Goodman KJ, Feldman M, Aragaki C Варианты успешных схем лечения хеликобактерной  инфекции у взрослых во всем мире: мета-анализ. Int J Epidemiol 2002; 31; 128-39.
23. Malekzadeh R, Ansary R, Vahedi H Сравнительная оценка фуразолидна и метронидазола в четырехкомпонентной схеме эрадикационной терапии Helicobacter pylori при язве двенадцатиперстной кишки. Aliment PharmacolTher 2002; 14; 299-303.
24. Graham KS, Graham DY Современные диагнозы и лечение H. рylori-ассоциированных гастроинтестинальных заболеваний. Newtown: Handbooks in Healthe Care CO., 2002.
25. Graham DY, Osato MS, Hoffman J, Opekun AR, Anderson S-Y, El Zimaity HMT  Фуразолидон-содержащие схемы лечения хеликобактерной инфекции в США. Aliment PharmacolTher 2000; 14; 211-5.
26. Haas SE, Nix DE, Schentag JJ Отбор in vitro резистентных штаммов Helicobacter pylori. Antimicrob Agent Chemother 1990; 34; 1637-41.
27. Kwon DH, Lee M, Kim JJ Фуразолидон- и нитрофуран-резистентные штаммы Helicobacter pylori: распространенность и роль генов, отвечающих за развитие метронидазоловой резистентности. Antimicrob Agent Chemother 2001; 45; 306-8.
28. Sisson G, Goodwin A, Raudonikiene A и соавт. Ферменты, связанные с редуктивной активацией и действием нитазоксанида, нитрофуранов и метронидазола на Helicobacter pylori. Antimicrob Agent Chemother 2002; 46; 2116-23.
29. Fakheri H, Malekzadeh R, Merat S и соавт. Сравнительная оценка эффективности применения кларитромицина и фразолидона в четырехкомпонентной схеме эрадикации Helicobacter pylori в популяции с высоким уровнем резистентности к метронидазолу. Aliment PharmacolTher 2001; 15; 411-6.
30.  Fakheri H, Merat S, Hosseini V, Malekzadeh R Применение низких доз фуразолидона в трех- и четырехкомпонентных схемах эрадикационного лечения хеликобактерной инфекции. Aliment PharmacolTher 2004; 19; 89-93.
31. Ebrahimi-Dariani N, Mirmomen S, Mansour-Ghanael F и соавт. Эффективность фуразолидон-содержащей четырехкомпонентной схемы эрадикации Helicobacter pylori у иранцев, резистетнтных к метронидазол-содержащей четырехкомпонентной терапии. Med Sci Monit 2003; 9; 105-8.
32. Oderda G. Ведение пациентов детского возраста с хеликобактерной инфекцией. Gut 1998; 43 (Suppl. 1); S 10-3.
33. Oderda G. Лечение хеликобактерной инфекции у детей. Helicobacter 1997; 2 (Suppl. 1); S 73-6.
34. Walsh D, Goggin N, Rowland M, Durnin M, Moriarty S, Drumm B Использование недельного курса терапии хеликобактерной инфекции. Arch Dis Child 1997; 76; 352-5.
35. Gormally SM, Prakash N, Durnin M и соавт. Взаимосвязь симптомов заболевания с наличием хеликобактерной инфекции у детей. J Peadiatr 1995; 126; 853-6.
36. Dore MP, Marras L, Maragkoudakis E и соавт. Терапия выбора после двух и более неудачных попыток лечения хеликобактерной инфекции: наилучшая схема лечения. Helicobacter 2003; 8; 307-9.
37. Perri F, Villani MR, Quitadamo M, Annese V, Niro GA, Andriulli A  Применение ранитидин-содержащей трехкомпонентной схемы лечения после неудачной попытки стандартной трехкомпонентной терапии по Maastricht: многообещающая альтернатива четырехкомпонентной схеме? Aliment PharmacolTher 2001; 15; 1017-22.