2, № 10, 725-730 (2002)

Клинические эффекты Nifuratel при вульвовагинальных инфекциях

Мета-анализ испытаний с контролем по метронидазолу

Вернер Мендлинг^a, Альдо Поли^b и Паола Магнани^c

Клиника гинекологии и акушерства, клиники "VIVANTES" в Урбане и Фридрихсхайне^a, Берлин (Германия), OPIS s.r.l.^b, Дезио (Милан, Италия) и Polichem SA^c, Лугано (Швейцария).

Резюме

Нифурател (CAS 4936-47-4) проявляет сильное антипротозойное и антибактериальное действие и обладает определенным фунгицидным эффектом, но не активен против физиологической флоры. Его терапевтическая эффективность была оценена для более чем 12,000 пациенток. Широкий клинический опыт с нифурателом подтверждает, что лекарство безопасно и эффективно для лечения трихомоноза, бактериального вагиноза, кандидоза и, особенно, пациенток, страдающих от смешанных вагинальных инфекций.
Был проведен мета-анализ клинических испытаний, сопоставляющих нифурател и метронидазол (CAS 443-48-1) при вульвовагинальных инфекциях. Все параллельные группы испытаний с контролем по метронидазолу, проведенных для пациенток с вульвовагинальными инфекциями, были включены в соответствии со следующими критериями: 1) выздоровление оценивалось как по исчезновению симптомов и признаков, так и по отрицательным микробиологическим исследованиям; 2) микробиологические тесты, проведенные действующими методами, все еще используемыми в текущей практике.
Были отобраны семь клинических испытаний, включающие в целом 1767 пациенток, 832 из которых лечились нифурателом, а 935 метронидазолом. Результаты мета-анализа подтвердили эквивалентность нифуратела и метронидазола; общая пропорция излечившихся пациенток в двух группах была 88.5 % и 90.0 % соответственно, в присутствии однородности среди исследований (p = 0.342).
В анализах с фиксированным и случайным эффектом интервал надежности вероятности успешного исхода включал значения l и p для проверки гипотезы об отсутствии различия в лечении, и составил 0.656-1.266, р = 0.582 (фиксированные эффекты) и 0.643-1.290, р = 0.599 (случайные эффекты), соответственно, указывая на эквивалентность.
Более того, некоторые контролируемые исследования и широкий клинический опыт показали, что коэффициент выздоравливания для нифуратела у пациенток со смешанными инфекциями, как-то: Трихомонас вагиналис + Кандида или Трихомонас вагиналис + бактерии или с бактериальным вагинозом и смешанной бактериальной флорой, выше, чем у метронидазола вследствие широкого спектра действия нифуратела.

Ключевые слова

• Бактериальный вагиноз
• CAS 4936-47-4
• Инимур (Inimur®)
• Макмирор (Macmiror®)
• Метронидазол (Metronidazole)
• Нифурател (Nifuratel), мета-анализ
• Трихомоноз

1. Исходные данные

В большинстве случаев выделения у женщин детородного возраста вызваны бактериями; бактериальный вагиноз представляет собой комплексное изменение вагинальной флоры, характеризуемое снижением преобладания и концентрации пероксида водорода, вырабатывающего лактобациллы, и повышением преобладания и концентрации Гарднерелла вагиналис, Микоплазма гоминис - анаэробных грамм-отрицательных бактерий, относящихся к родам Превотеллы, Бактероидов и подвидам Пептострептококков [1]. Бактериальный вагиноз был ассоциирован с инфекциями верхнего генитального тракта и осложнениями при родах, такими как тазовоспалительная болезнь (ТВБ), послекесаревый эндометрит, постгистерэктомийная тазовая инфекция, хориоамнионит, преждевременный разрыв плевы и преждевременные роды [2-4]. Кандида вагинитис является второй наиболее общей причиной вагинальных инфекций, а Кандида альбиканс ответственна за 80 - 94 % эпизодов вульвовагинита Кандиды, в то время как несколько исследователей доложили о возросшем процентном отношении подвидов Кандиды, не относящихся к альбикансу. Многие факторы повышают восприимчивость к вагинальным инфекциям Кандиды, такие как беременность, прием в прошлом высоких доз оральных контрацептивов, диабет, системные стероиды, ожирение и ВИЧ инфекции. Третьей причиной инфекционного вагинита является Трихомонас вагиналис; этот организм был обнаружен в сосуществовании с огромным числом других инфекций, включая гонококковые инфекции и бактериальный вагиноз. Инфекция Трихомонас также ассоциируется с осложнениями, включая анормальный мазок Папаниколау, ТВБ, и преждевременный разрыв плев при беременности и инфекция дыхательных путей новорожденного, а также генитальные инфекции новорожденного [5-6].
Хотя история болезни и гинекологическое исследование являются источником важных диагностических моментов, лабораторные исследования, также как и исследование среза нефиксированной ткани вагинальной полости, тест на запах амина, тест на определение кислотности (рН) в вагинальной полости и тонкий мазок следует проводить на регулярной основе для всех пациенток, у которых присутствуют вагинальные выделения для получения дифференциального диагноза, в то время как вагинальные культуры требуются только для подтверждения в зависимости от индивидуального случая [7].
Метронидазол (CAS 443-48-1) продолжает считаться веществом, на котором следует остановить выбор, при лечении как бактериального вагиноза, так и трихомоноза. Хотя метронидазол высокоактивен против анаэробных бактерий, он менее активен против Гарднеллы вагиналис и плохо действует против подвидов Мобилункуса. Несмотря на это, повторяющийся 7-ми дневный курс метронидазола часто оказывается эффективной терапией для рецидива. У небольшого числа женщин наблюдаются множественные рецидивы. Длительный пероральный прием метронидазола связан с высокой вероятностью побочных эффектов, локализованных в желудочно-кишечном тракте, и риском периферийных невропатий. Его прием при беременности вызывал определенные беспокойства вследствие теоретически предполагаемых тератогенных эффектов [8].
Некоторые актуальные фунгициды, такие как слотримазол, миконазол, тиоконазол, терконазол, нистатин, достигают высокого процента выздоравливания в свыше 80 % случаев вульвовагинальных кандидозов без осложнений. Разница в составах этих препаратов не считается клинически существенной.
Оральные азолы, такие как кетоконазол, итраконазол и флюконазол также продемонстрировали достижение высокого процента выздоравливания, но они на настоящее время противопоказаны при беременности [9].
Вульвовагинальные инфекции постепенно изменились за последние годы, как количественно, так и качественно, с упором на смешанные формы (при которых протозоа и мицеты часто ассоциируются с бактериями).
Нифурател1) (CAS 4936-47-4) демонстрирует сильное антипротозойное и антибактериальное действие и обладает также некоторым фунгицидным эффектом [10-11]. В отличие от доксициклина, нифурател не активен против подвидов Лактобациллуса. Этот факт важен при вагинальных инфекциях, при которых полное подавление подвидов Лактобациллуса может вызвать изменение вагинальной микробной флоры и вагинальной кислотности (рН). нифурател имеет очень безопасный токсикологический профиль и лишен тератогенных эффектов; более того, сопоставление между прошлыми и недавними клиническими исследованиями подтверждает, что по нифурателу не отмечено никаких феноменов сопротивления лечению [11]. Его терапевтическая эффективность была оценена для более чем 12,000 пациенток, и он присутствует на рынке с 1965 г. во многих европейских и неевропейских странах. Широкий клинический опыт, накопленный таким образом для нифуратела, подтверждает, что лекарство эффективно при лечении трихомоноза, и, в особенности, у пациенток, страдающих от смешанных вагинальных инфекций.
Несколько исследований, сопоставляющих нифурател с метронидазолом и другими препаратами, используемыми в настоящее время в терапии вульвовагинальных инфекций, продемонстрировали терапевтическую эквивалегнтность лечения [12-21]. Большинство исследований было проведена до того, как вступила в силу ХКП (хорошая клиническая практика), и они отражают приемлемые методы для этого периода.
Чтобы оценить однородность результатов, полученных в ходе этих исследований, и подтвердить эквивалентность нифуратела и метронидазола при лечении вульвовагинальных инфекций, мы применили мета-аналитическую процедуру, технику ретроспективного количественного анализа, которая объединяет данные многочисленных исследований.

2. Методика

Был проведен интенсивный поиск всех контролируемых клинических испытаний с нифурателом при лечении вульвовагинальных инфекций. Мы включили мета-анализ во все параллельные группы контролируемых испытаний с метронидазолом, проведенные для пациенток с вульвовагинальными инфекциями, такими как трихомоноз, бактериальный вагиноз, кандидозы и смешанные вагинальные инфекции, удовлетворяющие следующим критериям: 1) выздоровление оценивалось как по исчезновению симптомов и признаков, так и по отрицательным микробиологическим исследованиям; 2) микробиологические тесты, проведенные действующими методами, все еще используемыми в текущей практике.
Было отобрано семь исследований, четыре из которых были проведены для пациенток, пораженных Трихомонас вагиналис (т.в.) и три для смешанных форм (см. Таблицу 1). Ниже приводится краткое описание этих испытаний.
Было отобрано сорок два пациентки с рецидивным трихомонозом после лечения нифурателом и 37 пациентки с рецидивом после лечения метронидазолом для получения второго лечения нифурателом (40 случаев - 200 мг перорально три раза в день в течение 7 дней и 250 мг/день вагинально в течение 10 дней) или метронидазолом (39 случаев - 250 мг перорально два раза в день и 100 мг / день интравагинально в течение 6 дней). Процент выздоровления составил 87.5 % после нифуратела и 87.1 % после метронидазола [15]. В этих случаях не смогли доказать перекрестное сопротивляемость между метронидазолом и нифурателом.
Пациентки с трихомональным вагинитом были отобраны для получения метронидазола при дозировке 200 мг перорально три раза в день в течение 7 дней (120 женщин) или нифуратела при дозировке 200 мг перорально три раза в день в течение 7-10 дней (90 женщин). Процент выздоровления составил 73 % и 77 % соответственно [16].
Открытое, со случайной выборкой испытание параллельной группы сопоставляло активность орального нифуратела и метронидазола у пациенток, страдающих вагинитом вследствие Трихомонас вагиналис. Терапия (нифурател 1200 мг / день в течение 10 дней или метронидазол 750 мг / день в течение 10 дней) были наугад назначены 184 пациенткам (92 для каждой из исследуемых групп). Процент выздоравливания после 1-го цикла терапии составил 73.9 % и 78.3 % соответственно, в то время как общий процент выздоравливания после 2 циклов составил 80.4 % и 82.6 % [17].
Исследование сопоставляло вагинальное и оральное лечение нифурателом по сравнению с метронидазолом при следующих дозировках: 500 мг / день вагинально в течение 7 дней + 600 мг / день перорально в течение 10 дней при трихомональном вагините. Второй цикл двух терапий был предусмотрен в случае неудачи после первого цикла; была проведена сопутствующая оральная терапия для сексуальных партнеров. Проценты выздоравливания после 1-го цикла (80 % нифурател - 79 % метронидазол) и 2-го цикла (95 % нифурател - 89 % метронидазол) были весьма схожими [18].
Было проведено сравнение эффективности нифуратела (перорально 600 мг / день и вагинально 250 мг / день в течение 10 дней) и то же для метронидазола (перорально 750 мг / день и вагинально 500 мг / день в течение 10 дней) в 1050 случаях. Процент выздоравливания составил 79 % по нифурателу и 90 % по метронидазолу у пациенток с инфекциями вследствие только Т.в.; 58 % и 45 % соответственно для Т.в. и грибковых инфекций; 75 % и 65 % соответственно для инфекций Т. в. и смешанной бактериальной флоры. Второй курс для пациенток, которые не вылечились после первого курса терапии, дал процент выздоравливания 80 % и 96 % соответственно у пациенток с Т.в., 90 % и 81 % соответственно у пациенток с Т.в. и грибками, и 100 % и 95 % у пациенток с Т.в. и смешанной бактериальной флорой [19].
Сто сорока пациенток с вагинитом вследствие Т.в., Кандиды, бактерий или смешанных инфекций были наугад отобраны для получения перорально нифуратела 600 мг / день в течение 7 дней + вагинально нифуратела 250 мг / день в течение 10 дней (70 случаев) или перорально метронидазола 600 мг / день в течение 7 дней + вагинально нистатина 200000 ед. / день в течение 7 дней (70 случаев). Проценты выздоравливания составили 75 % и 69.2 % соответственно [20].
Тридцать шесть пациенток с вагинитом вследствие Т.в., Кандиды альбиканс или "смешанных неспецифичных бактериальных инфекций" [21] прошли курс лечения нифурателом (200 мг перорально три раза в день в течение 7 дней и 250 мг интравагинально в течение 10 дней) или метронидазолом (250 мг 3 раза в день перорально и нистатином 1 вагинальная пессария в течение 7 дней). Проценты выздоравливания составили 54.5 % и 50 % соответственно.

2.1. Измерение эффективности

Данный мета-анализ был сфокусирован в качестве измерения эффективности на выздоровлении от вульвовагинальной инфекции (уничтожение патогенов) в конце терапии. Во всех случаях, по которым имеются данные, были проведены анализы "цель-результат терапии"; отмена лечения рассматривалась как неудачное лечение.

2.2.  Статистические анализы

Значимость (p

2.3. Анализы восприимчивости

Для определения того, оказывают ли на результаты ненадлежащее влияние отдельные испытания или небольшое число испытаний, мы повторили мета-анализ, используя модели с фиксированными эффектами и случайными эффектами, включив испытания в хронологическом порядке для оценки устойчивости терапевтических эффектов в течение длительного периода времени и после последующего изъятия исследований в убывающем порядке их вероятностей успешного исхода.

Прочие тесты и анализы

3.  Результаты

Семь клинических испытаний с нифурателом при вульвовагинальных инфекциях удовлетворяли критериям включения в настоящий анализ.
К этим испытаниям было привлечено общее число 1767 пациенток, 832 из которых лечились нифурателом, а 935 метронидазолом (Таблица 1). Результаты мета-анализа подтвердили эквивалентность нифуратела и метронидазола (Таблица 2, Рис. 1): общая пропорция вылечившихся пациенток в двух группах составила 88.5 % и 90.0 % соответственно, в присутствии гетерогенности между исследованиями (p = 0.001). В ходе анализов с фиксированными и случайными эффектами интервал надежности вероятности успешного исхода включал значения l и p для проверки гипотезы об отсутствии различия в терапии и составил 0.656-1.266, p = 0.582 (фиксированные эффекты) и 0.643-1.290, p = 0.599 (случайные эффекты) соответственно, что говорит об эквивалентности.

4.  Обсуждение

Нифурател представляет собой лекарство с широким спектром действия против микроорганизмов, ответственных за вульвовагинальные инфекции, такие как Трихомонас вагиналис, аэробные и анаэробные бактерии, Гарднерелла вагиналис и подвиды Кандиды. При трихомонозе, чтобы добиться экстравагинальной локализации протозои, важно сочетать актуальные терапии (пессарии, мазь) с пероральной (таблетки, покрытые сахаром). Партнеру следует пройти пероральную терапию, так как он часто является носителем паразитов без выраженной симптоматики. В случае очевидных местных симптомов также рекомендуется местная терапия партнера-мужчины мазью. Пероральная терапия также показана при вагинитах неопределенного происхождения. При трихомональных вагинитах, когда не желательно и не практично проводить местную терапию, хорошие результаты будут получены только лишь пероральной терапией, используя высокие дозировки.
Нифурател находится на рынке уже 30 лет; клинические испытания были проведены до внедрения Хорошей Клинической Практики и они отражают приемлемые методы, существовавшие на тот период. Однако, богатый опыт был накоплен в клинической практике до сегодняшнего дня, и была подтверждена эффективность нифуратела для пациенток, страдающих трихомонозом, бактериальным вагинозом, кандидозом, и, в особенности, для пациенток, страдающих смешанными вагинальными инфекциями.
Результаты настоящего мета-анализа подтверждают, что нифурател также эффективен, как и метронидазол, золотой стандарт терапии для трихомональных инфекций. Анализ не был скорректирован для исследования качества, и, следовательно, возможного риска, вытекающего из этого различия. Фактически было продемонстрировано, что включение исследований низкого методологического качества имеет тенденцию к отражению повышенной оценки преимуществ. Однако, анализ восприимчивости метода, проведенный по данным исследований не обнаружил никакого влияния от исключения индивидуальных испытаний или различий в публикациях.
Далее, некоторые контролируемые исследования и широкий клинический опыт показали, что процент выздоравливания по нифурателу у пациенток со смешанными инфекциями в результате Трихомонас вагиналис + Кандида или Трихомонас вагиналис + бактерии, или с бактериальным вагинозом и смешанной бактериальной флорой выше, чем у метранидазола вследствие широкого спектра действия нифуратела.

5.  Справочная литература

[1] Хилл, Дж. Б., Микробиология бактериального вагиноза. Амстердам, Журнал "Акушерство и Гинекология", 169, 450 (1993)
[2] МакДермотт, Р. И. Дж., Бактериальный вагиноз. Брюссель, Журнал "Акушерство и Гинекология". 102, 95 (1995)
[3] Олин-Берки, М. А., Хилльер, С. Л., Осложнения при беременности, связанные с бактериальным вагинозом и их оценочная стоимость. Инфекционные Болезни, Акушерство, Гинекология. 3, 149 (1995)
[4] Хильер, С. Л., Мартиус, Й., Крон, М. и др., Контролируемое исследование хориоамнионических инфекций и гистологического хориоамниота при преждевременных родах. Медицинский Журнал Новой Англии, 319, 971 (1988)
[5] Карр, П. И., Фельзенштайн, Д., Фридман, Р. Х., Оценка и лечение вагинита. Журнал общей терапии. 13, 335 (1998)
[6] Собель, Дж. Д., Вульвовагинит у здоровых женщин. Сравнительная терапия. 25, 335 (1999)
[7] Цюань, М, Вагинит: навстречу клиническим требованиям. клиника Корнстоуна. 3, 36 (2000)
[8] ОАГК (Общество акушерства и гинекологии Канады), Руководство по клинической практике, Рекомендация комитета № 17, март 1997
[9] Риф, С., Левин, У. К., МакНейл, М. М. и др., Возможности лечения для вульвовагинального кандидоза. Обоснование для разработки рекомендаций по лечению STD 1993 года. Клинические инфекционные болезни, 20 (приложение), 580 (1995)
[10] Дубини, Е., Фурнели, П., Противомикробное действие нифуратела. Журнал "Итальянская химиотерапия", 32, 545 (1985)
[11] Мендлинг, У., Мейленд, Е., Микробиологический и фармако-токсикологический профиль нифуратела и его благоприятное соотношение риск/преимущество при лечении вульвовагинальных инфекций. Исследования лекарственных препаратов. 52, 8 (2002)
[12] Эванс, Б. А., Каттералл, Р. Д., Нифурател в сравнении с метронидазолом при лечении трихомонального вагинита, Британский медицинский журнал, 9 мая 1970, стр. 335
[13] Хейсс, Х., Клиническая оценка активных лекарственных препаратов против трихомоноза вагиналиса в ходе двойного холостого опыта. Вена. Медицинский еженедельник. 121, 832 (1971)
[14] Арнольд, М., Сопоставление нифуратела и тинидазола при трихомональном вагините. Терапевтическое обозрение. 31, 202 (1974)
[15] Шмидт, Х, Зоост, Х. Й., Лечение вагинального трихомонеоза и микоза нифурателом, в: Е. Гаспарри, Г. Гаргани, П. Перити (редколлегия), Диагностика и химиотерапия урогенитальных инфекций, стр. 191-195. Медицинское издательство П. Перити, Флоренция (1972)
[16] Гьённэс, Х., Ауре, Й. К., Лечение вагинальных инфекций, вызванных Трихомонасом или кандидой, в: Е. Гаспарри, Г. Гаргани, П. Перити (редколлегия), Диагностика и химиотерапия урогенитальных инфекций, стр. 153-155. Медицинское издательство П. Перити, Флоренция (1972)
[17] Барон, А., Различие между общим и комбинированным лечением выделений при помощи метронидазола и нифуратела. Издательство паразитологии. 19 (2), 511 (1973)
[18] Блок Е., Эффекты нифуратела и метронидазола при лечении трихомоноза. Врачебная газета, 69, 5210 (1972)
[19] Гойсис, М., Оппо, Г. Т., Лечение женского трихомоноза, в: Е. Гаспарри, Г. Гаргани, П. Перити (редколлегия), Диагностика и химиотерапия урогенитальных инфекций, стр. 197-202. Медицинское издательство П. Перити, Флоренция (1972)
[20] Патак, У.Н., Сур, С.К., Фарранд, Р. Й., Сравнение метронидазола/нистатина и нифуратела при лечении вагинитов. Британский журнал клинической практики, 29, 10 (1975)
[21] Стразерс, Дж. О., Лечение пациентов с трихомональными, грибковыми и смешанным бактериальными вагинальными инфекциями в амбулаторной гинекологической клинике, в: Е. Гаспарри, Г. Гаргани, П. Перити (редколлегия), Диагностика и химиотерапия урогенитальных инфекций, стр. 157. Медицинское издательство П. Перити, Флоренция (1972)
[22] Флейсс, Й. Л., Статистическая основа мета-анализа. Статистические методы в медицинских исследованиях, 2, 121 (1993)
[23]  ДерСимониан, Р., Лейрд, Н., Мета-анализ в клинических испытаниях. Контролируемые клинические испытания, 7, 177 (1986)