Си Эс Си Лтд. Макмирор

Нифурател (CAS 4936-47-4) представляет собой производную фурана, обладающую сильным трихомоноцидным действием эквивалентным метронидазолу (CAS 443-48-1); он обладает широким антибактериальным спектром действия как против грамотрицательных так и грамположительных организмов. Он активет против Хламидии трахоматиса и подвидов Микоплазмы, а также в некоторой степени действует против подвидов Кандиды и мицетов. Его широкий спектр действия, подтвержденный при исследованиях в искусственных и естественных условиях, охватывает практически все микроорганизмы, отвечающие за инфекции мочеполового тракта.
Нифурател обладает крайне безопасным токсикологическим профилем. Он практически нетоксичен при тестах на острую токсичность для мышей и крыс, а также хорошо переносится после повторного перорального и интравагинального приема. Нифурател не обладает тератогенными эффектами.
Сравнение между прошлыми и недавними клиническими исседованиями подтвердило, что в противоположность метронидазолу, не отмечается эффект сопротивляемости лечению нифурателом. Лекарство можно использовать во время беременности благодаря отсутствию тератогенных эффектов. В заключение, нифурател демонстрирует крайне благоприятное соотношение риск/польза при лечении пациенток с вульвовагинальными инфекциями.

Ключевые слова

Диагностика и лечение вагинальных инфекций

За последние десять лет произошли изменения в природе и сфере действия вагинальных инфекций вследствие изменений в стиле жизни в отношении сексуального поведения людей [1], широко распространенное применение гормональных контрацептивов или внутриматочных приспособлений [2, 3], неправильное использование антимикробных веществ [4] и использование специфических продуктов для личной гигиены [5, 6].
Недавнее исследование повысило наше понимание процесса болезни и его потенциальных последствий, приводящих к неподтвержденной модальности диагностики и лечения [7]. Тем не менее, дифференциальная диагностика в кабинете врача, устанавливающая все формы вагинита, который включает различные типы неинфекционного и инфекционного вагинита и среди вагинальных инфекций смешанных форм, часто проблематична для практикующих врачей. Фактически, хотя история болезни и клинические анализы являются источником важной диагностической информации, следует регулярно проводить подтверждение по срезу нефиксированной ткани для всех пациенток, у которых имеются вагинальные выделения, и во многих случаях требуются лабораторные исследования.
Исследование солевого среза нефиксированной ткани остается краеугольным камнем диагностической оценки пациентки с вагинальными выделениями, давая "фотографию", в режиме реального времени, вагинальной флоры и предоставляя возможность оценки присутствия анормального количества белых кровяных телец, подвижных трихомонад, скопления клеток или бутонизированных дрожжевых клеток и псевдохиф.
Кроме того, лабораторные исследования, которые следует проводить на регулярной основе, включают аминовый тест Уиффа, и определение вагинальной кислотности (рН) [8].
При подтверждении инфекционного вагинита, вагинальные культуры можно использовать на селективной основе для идентификации подозреваемых патогенов, таких как дрожжи, В-стрептококки или хламиды. Нецелесообразно приготовлять бактериологические культуры во всех случаях, так как факультативные аэробы и анаэробы присутствуют в здоровой и больной вагине и отличаются только количественно [9].
Чтобы получить представление о сфере действия различных инфекций, видится целесообразным бросить взгляд на эпидемиологические данные, полученные в исследованиях, проведенных на итальянской территории в 1993 г. [10] (Таблица 1). Вульвовагинит фактически представляет собой основную причину, по которой обращаются за консультацией к гинекологу.
Фактически из 3,069 женщин, привлеченных к исследованию в Италии, 1,722 (т. е. 56.1 %) оказались пораженными вульвовагинальной воспалительной болезнью. История последних вульвовагинальных эпизодов вскрывает значительное повышение числа инфекций, вызванных бактериями и мицетами, в особенности, Кандидой альбиканс, чья частотность практически удвоилась [4] в Англии и Соединенных Штатах за последние несколько лет. Кроме того, наблюдение указало на то, что протозоа (Трихомонас вагиналис) часто ассоциируется с бактериальной инфекцией, повышая состояние смешанной этиологии. Эти формы вагинита предельно трудноизлечимы и имеют тенденцию к рецидивам после лечения.
На основании таких наблюдений неудивительно, что терапия вульвовагинита самоприспосабливается к изменению состояний при болезни. Соответственно, лечение сфокусировано на возможности охвата этих смешанных вульвовагинальных инфекций.
Заметный прогресс в "глобальной" борьбе с веществами, ответственными за вульвовагинальные инфекции был достигнут посредством синтеза метронидазола (CAS 443-48-1).
Клиническая эффективность метронидазола очень высокая (процент выздоравливания 74-99 %) по отношению к грамотрицательным микроорганизмам [11, 12], но не так высока по отношению к Гарднерелле вагиналису, на который метронидазол действует посредством гидроксиметаболита, вырабатываемого в печени [13].

Все 22 вида Мобилункус мульерис устойчивы к лекарству [14]; 20 % бактериальных вагинозов либо не реагируют на этот антибиотик, либо развивают устойчивость к нему [15, 16]. Длительное оральное применение метронидазола ассоциируется с высокой частотностью побочных эффектов на желудочно-кишечный тракт и риском периферийных невропатий; его применение при беременности долгие годы вызывало обеспокоенность [17, 18].
Поэтому вполне очевидно, что при лечении смешанных вульвовагинальных инфекций имеется потребность в лекарстве, обладающим широким спектром действия, при отсутствии феномена сопротивляемости лечению, обладающему хорошим профилем безопасности, и, наконец, пригодным к использованию во время беременности.
Несколько лекарственных препаратов были изучены за последние годы, среди них нифурател1) (CAS 4936-47-4). Данный обзор имеет целью подтверждение с микробиологической и фармако-токсикологической точки зрения факта, является ли нифурател лекарством, которое может удовлетворить вышеуказанные лечебные нужды.

1) Имеется также как Инимур (Inimur®) / Макмирор (Macmiror®) (Taurus Pharma GmbH, Polichem S.A.) в форме таблеток, покрытых сахаром (200 мг нифуратела), пессарий (250 мг нифуратела) и 10 %-ной мази соответственно.

Антимикробное действие нифуратела в искусственных и естественных условиях

Нифурател представляет собой производную фурана, его химическое наименование - 5-[(метилтио)метил]-3-[(5-нитрофурфурилиден)амино]-2-оксозолидинон, и он имеет структурную формулу, показанную ниже. Он обладает широким спектром действия против практически всех микроорганизмов, ответственных за инфекции мочеполового тракта, такие как Трихомонас вагиналис, Гарднерелла вагиналис, аэробные и анаэробные бактерии, подвиды Кандиды, Хламидия трахоматис и подвиды Микоплазмы.

Исследования в искусственных условиях показали, что активность нифуратела против Трихомонас вагинали эквивалента активности метронидазола с величиной MIC90 (т.е. концентрацией лекарства, ингибирующей 90 % роста колонии) для обоих соединений равна 1 мкг/мл. Эффект ингибиции нифуратела против Гарднереллы вагиналис выше, чем у метронидазола (MIC90: 1.9 мкг/мл и 7.8 мкг/мл, соответственно). Против грамположительных аэробных бактерий (бета-гемолитические стрептококки, Стафилококкус ауреус, Стафилококкус эпидермидис), нифурател демонстрирует ингибирующее действие, в то время как метронизадол фактически неактивен. Метронидазол также неактивен против грамотрицательных аэробных штаммов, в то время как нифурател демонстрирует слабый ингибиционный эффект в искусственных условиях против Э. коли (но хороший эффект в естественных условиях и при клинических испытаниях), а также против , Клебсиеллы пнеумониэ, Энтеробактера, Цитробактера и Шигеллы [19] (см. Рис. 2 и Таблицу 2).

По отношению к Хламидии нифурател демонстрирует активность бактериостатического типа в качестве клеточного включения, появляющегося снова в двух последующих субкультурах, выращенных без лекарства. Даже эффекты на Микоплазму пнеумониэ, Микоплазму гоминис и Уреаплазму уреалитикум заметно повышают терапевтический интерес к данному лекарственному препарату.

В отличие от метронидазола, который неактивен против грибков, нифурател демонстрирует определенную степень активности против подвидов Кандиды (К. альбиканс, К. крузей, К. псевдотропикалис и К. гилльермондии), MIC лежит в диапазоне 250 - 500 мкг/мл (Рис. 2 и Таблица 3).

Грибковые суперинфекции после нифуратела

В противоположность грибковым суперинфекциям, развивающимся после лечения другими антитрихомональными лекарствами [21], в клиническом исследовании с наблюдением 800 пациентов, пораженных трихомонозом лечение нифурателом привело к более низкой сфере охвата суперинфекций, вызываемых грибками, в естественных условиях по сравнению с метронидазолом [22] (Рис. 4).

Было сделано предположение, что про кандидный эффект антитрихомональных лекарств имеет место посредством модификации кишечной и вагинальной бактериальной флоры.

Феномен сопротивляемости

Чтобы определить любой возможный внешний вид феномена сопротивляемости в отношении нифуратела, данные, полученные из менее недавних исследовательских работ, были сравнены с данными наиболее недавних. Исследовательские работы, имеющие дело с вагинальной терапией, представлены Ариасом Уэртой [23], Шмидтом [24, 25], Бароном [26], Хейссом [27, 28], Турановой и Скуратовичем [29], Блоком [30], и Роньони и Сагоном [31] (Таблица 4).

Развитие феномена сопротивляемости к хемоантибиотическому лекарству теоретически возможно, но не подтверждено для нифуратела, как указано Императо [32], Скури и Файллой [33], Савоей и Леонкавальо [34], Барбье [35], Гамильтоном-Миллером и др. [36], Дубини и Фурнери [19] и Коппи [20] (Таблица 5) при сравнении с более старых микробиологических результатов с более новыми данными. За последние годы не отмечалось случаев значительной сопротивляемости патогенных штаммов к действию нифуратела.

Профиль безопасности нифуратела

Предварительная клиническая оценка безопасности [38, 39] подтвердила хороший профиль безопасности нифуратела. Нифурател оказался практически нетоксичным в тестах на острую токсичность для мышей и крыс. В самом деле, было невозможно определить LD50, так как одиночные дозы до 5 г/кг перорально и до 2 г/кг интраперитонально не приводили к смертельному исходу даже спустя 5 дней орального приема у мышей и крыс (Таблица 6). Нифурател, даваемый перорально крысам Уистара в течение 47 дней при дозировке 150 и 450 мг/кг/день (10 - 20 раз по терапевтической дозе) не влиял на прирост веса, и не вызывал каких-либо симптомов токсичности или изменений в поведении [39] (Таблица 7). Ни единого случая смерти не было зарегистрировано при 150 мг, в то время как при 450 мг 5/20 животных умерло (2/20 в необработанной препаратом контрольной группе). При изучении 6-ти месячной токсичности на собаках, доза в 10 раз выше терапевтической (т. е. 100 мг/кг/день, даваемая перорально) не вызывала каких-либо токсических эффектов или каких-либо изменений в экспериментах на поведение и исследованиях крови.
Нифурател также хорошо переносится после повторных интравагинальных приемов и не обладает тератогенными эффектами, согласно результатам тестов на мышах, крысах и кроликах [37-39].

Выводы

На основании своих микробиологических и фармако-токсикологического профиля, нифурател является хорошим альтернативным веществом метронидазола при лечении вагинального трихомоноза, и может считаться терапевтическим средством, которое следует выбирать при смешанных урогенитальных инфекциях ввиду его широкого антимикробного действия. Фактически, данный спектр действия включает Трихомонас вагиналис, аэробные и анаэробные бактерии, Гарднереллу вагиналис, подвиды Кандиды, Хламидию трахоматис и подвиды Микоплазмы. Его действие против Трихомонас вагинали вполне эквивалентно действию метронидазола. Он не изменяет вагинальной микрофлоры вследствие отсутствия воздействия на подвиды Лактобициллуса, имеет слабое действие против подвидов Кандиды. Может также использоваться во время беременности без риска тератогенных эффектов. Наконец, не отмечались никакие феномены сопротивляемости лечению в течение 30 лет использования нифуратела в клинической практике.
С учетом всех этих данных, нифурател можно считать лекарством с благоприятным соотношением риск-польза при лечении вульвовагинальных инфекций.

Справочная литература

[1] Спинилло, А., Дзиццоли, Дж., колонна, Л. и др., Эпидемиологические характеристики женщин с идиопатическим рецидивным вульвовагинальным кандидозом. Акушерство, гинекология, 81, 1 (1993)
[2] Ориел, Дж. Д., Партридж, Б. М, Дэнни, М. Дж. и др., Генитальные дрожжевые инфекции, Журнал британской медицины, 4, 761 (1972)
[3] Геррейро, Д., Хиганте, М. А., Телес, Л. С., Болезни, передающиеся половым путем, и инфекции репродуктивного тракта среди потребителей контрацептивов. Международный журнал гинекологии и акушерства. 63, приложение 1); S167 (1998)
[4] Собель, Дж. Д., Кандидальный вульвовагинит, Клиническое акушерство и гинекология, 36, 153 (1993)
[5] Фоксман, Б., Эпидемиология вульвовагинального кандидоза: факторы риска, Американский журнал здравоохранения, 80, 329 (1990)
[6] Раджаманохаран, С., Лоу, Н., Джоунс, С. Б., Позняк, А. Л., Бактериальный вагиноз, этничность, и использование средств по уходу за гениталиями: контролируемое исследование, Болезни, передающиеся половым путем, 26, 404 (1999)
Цюань, М, Вагинит: навстречу клиническим требованиям. клиника Корнстоуна. 3, 36 (2000)
[7] Собель, Дж. Д., Вульвовагинит у здоровых женщин. Сравнительная терапия. 25, 335 (1999)
[8] Цюань, М., Диагностика и лечение инфекционного вагинита, Журнал американского совета семейных практикующих врачей, 3, 195 (1990)
[9] Мендлинг, У., Вагиноз, вагинит и цервицит, Издательство "Шпрингер", Берлин-Гейдельберг и др. (1995)
[10] Конти, Е., Петроне, М., Феррари, А. и др., Эпидемиологическое исследование по вульвовагиниту в Италии, Журнал итальянского акушерства и гинекологии, 2, 118 (1995)
[11] Бистолетти, П, Фредрикссон, Б., Хангстром, Б. и др., Сопоставление пероральной и вагинальной терапии метронидазолом при неспецифичном бактериальном вагинозе, Гинеколого-акушерские исследования, 21, 144 (1986)
[12] Пфайфер, Т. А., Форсайт, П. С., Дюрфи, М. А. и др., Неспецифичный вагинит. Роль Гемофилус вагиналиса и лечение метронидазолом, Медицинский журнал Новой Англии, 298, 1429 (1978)
[13] Гривз, У. Л., Чангафунг, Дж., Моррис, Б., Халис, А., Таунсед, Дж. Л., Клиндамицин против метронидазола в терапии бактериального вагиноза, Акушерство и гинекология, 2, 799 (1988)
[14] Лоссик, Дж. Х., Лечение вагиноза/вагинита, передаваемых половым путем, Обзор инфекционных болезней, 12, 665 (1990)
[15] Бизуос, М. К., Бактериальный вагиноз, Клиническое акушерство и гинекология, 36, 166 (1993)
[16] Снайпс, Л. Дж., Гамар, П. М., Нарсиси, Е. М. и др., Молекулярная эпидемиология сопротивляемости метронидазолу в популяциях клинических изолятов Трихомонас вагиналис, Журнал клинической микробиологии, 38, 3004 (2000)
[17] Роу, Ф. Й. К., Токсикологическая оценка метронидазола, особенно в отношении канцерогенного, мутагенного и тератогенного потенциала, Хирургия, 93, 158 (1983)
[18] Карр, П. И., Фельзенштайн, Д., Фридман, Р. Х., Оценка и лечение вагинита. Журнал общей терапии. 13, 335 (1998)
[19] Дубини, Е., Фурнели, П., Противомикробное действие нифуратела. Журнал "Итальянская химиотерапия", 32, 545 (1985)
[20] Коппи, Дж., Антимикробная активность нифуратела (инимура) в искусственных и естественных условиях. Данные Polichem, Лугано, Швейцария (1993)
[21] Чачава, К. В., Дзагарели, Дж. А., Курцхалия, В. А. и др., Эффективность Макмирора при лечении женского генитуринарного трихомоноза, Бюллетень трудов медицинского общества, Париж, 49 (1973)
[22] Фари, А., Треву, Р., Верж, Ж., Частотность, патогенез и профилактика грибковых осложнений трихомонацидной терапии, Обозрение французского акушерства и гинекологии, 72, 406 (1977)
[23] Ариас Уэрта, Х., Вагинит. Новый метод лечения. Актуальное акушерство и гинекология, 8, 400 (1968)
[24] Шмидт, Х, Зоост, Х. Й., Лечение вагинального трихомонадоза нифурателом, Паразитологические ведомости XV, 373 (1969)
[25] Шмидт, Х, Зоост, Х. Й., в: Е. Гаспарри, Г. Гаргани, П. Перити (редколлегия), Диагностика и химиотерапия урогенитальных инфекций, стр. 191-195. Медицинское издательство П. Перити, Флоренция (1972)
[26] Барон, А., Макмирор при терапии вагинального трихомоноза, Гинекология, 22, 269 (1970)
[27] Хейсс, Х., в: Е. Гаспарри, Г. Гаргани, П. Перити (редколлегия), Диагностика и химиотерапия урогенитальных инфекций, стр. 191-195. Медицинское издательство П. Перити, Флоренция (1972)
[28] Хейсс, Х., Клиническая оценка активных лекарственных препаратов против трихомоноза вагиналиса в ходе двойного холостого опыта. Вена. Медицинский еженедельник. 121, 832 (1971)
[29] Туранова, Е. В., Скуратович, А. А., Терапевтическая эффективность итальянского препарата макмирор (нифурател) для пациенток с трихомонозом, Вестник дерматологии и венерологии, 46, 78 (1972)
[30] Блок Е., Эффекты нифуратела и метронидазола при лечении трихомоноза. Врачебная газета, 69, 5210 (1972)
[31] Роньони, В., Сагон, И., Новые ориентиры в терапии женского трихомоноза, Обозрение акушерства и гинекологии, патологической перинатальной медицины, 56, 544 (1976)
[32] Императо, С., О трихомоницидном и бактерицидном действии тиодинона. Современная гигиена, 56, 635 (1963)
[33] Скури, Р., Фаилла, Л., Биологические свойства N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-амино-5-метилмеркаптометил-2-оссазолидона. Фармакопея (наука), 19, 301 (1964)
[34] Савоя, Д., Леонкавальо, Н., Сравнительные исследования по некоторым аспектам активности трихомоницидов. Гинекология и акушерство, Мехико, 20, 557 (1970)
[35] Барбье, П., Овулы мистатина/нифуратела LE70. Исследование действия в искусственных условиях. Медицинский факультет парижского университета VI. Данные по материалам Polichem, Лугано, Швейцария (1974)
[36] Гамильтон-Миллер, Дж. М. Т., Брумфитт, У., Уильямс, Р. Дж., Сравнение в искусственных условиях действия пяти гнитрофуранов. Химиотерапия, 24, 161 (1978)
[37] Скури, Р., Исследование токсикологии метилмеркадона N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-амино-5-метилмеркаптометил-2-оссазолидона-2. Бюллетень химиотерапии, 3, 181 (1966)
[38] Фрашини, Р., Отчет экспертов по фармакологической и токсикологической документации на Инимур производства Taurus Pharma GmbH, Фридрихсдорф, Германии. Данные по материалам Polichem, Лугано, Швейцария (1993)
[39] Тинан, А. П., Масис, Е. Р., Уорд-МакКвейд, Дж. Н., Нифурател при мочевых инфекциях, Британский журнал урологии, 41, 271 (1969)

Благодарности

Выражаем признательность за любезное сотрудничество Паоле Магнани и Энрико Магни.

Федерико Мейлленд, доктор медицины,
Polichem S.A., via Caprino, 18,
6900 Лугано Парадизо (Швейцария)

Микробиологический и фармако-токсикологический профиль нифуратела и его благоприятное соотношение риск/польза при лечении вульвовагинальных инфекций

Резюме