Микробиоценоз влагалища и инфекционные вульвовагиниты: выбор препарата для рациональной терапии

* Научный  центр  акушерства  гинекологии  и  перинатологии,  директор  академик   РАМН  В.И. Кулаков.
**Московский  областной  НИИ  акушерства  и  гинекологии МЗ РФ,  директор член-корр. РАМН  В.И. Краснопольский. 

Введение

Проблема  совершенствования  медицинской  помощи  женщинам  страдающим  генитальной  инфекцией,  имеющих  нарушения  в  репродуктивной  системе,  которые  обусловлены  воспалительными  заболеваниями  органов  малого  таза  инфекционной  этиологии,  вошла  в  число  наиболее  важных  медицинских  проблем  и  обусловлена  высоким  уровнем  и  постоянным  ростом  заболеваемости,  хроническим  течением  и  недостаточно  эффективной  терапией.
Появление рецидивов заболевания, как осложнение неправильной  терапии, приводит к снижению качества жизни больной, отнимает у врача дополнительное время, которое он должен тратить на эту больную и ухудшает фармако-экономические показатели лечения (происходит удлинение и удорожание курса лечения). Кроме того, отмечается переход острых форм заболевания в хронические (хронизация воспалительного процесса) и появление запущенных, длительно текущих, резистентных к терапии случаев и форм заболевания. (Серов В.Н.,  2003г.).
Но, пожалуй, главная проблема, которая беспокоит сегодня практического врача-гинеколога – это  отсутствие существенных успехов в их лечении, несмотря на большое количество применяемых препаратов. По данным различных авторов, процент рецидивов заболевания достигает 30-40 %  (Репина М.А. , 1995; Панкратов В.В., 2003), а при лечении бактериального вагиноза этот процент еще выше и достигает 40-70 % (Анкирская А.С., Прилепская В., Байрамова Г.Р., 1998; Wathne B., Holst E., Hovelius B., 1993; Mendling W et al., 2002).
Столь высокий процент рецидивов обусловлен тем обстоятельством, что проводимая антибиотикотерапия, ликвидируя патогенные и условно-патогенные микроорганизмы, одновременно угнетает и препятствует росту и быстрому восстановлению нормальной микрофлоры влагалища. Так например, терапия бактериального вагиноза  Бетадином приводит к уменьшению титра лактобацилл (Хамаганова И.В., Джанаева В.Х., 2002) и не создает условый для быстрого восстановления молочнокослой микрофлоры влагалища (Рымашевский Н.В., Крыжановская И.О., Лебеденко  Е.Ю. и др., 2000), а после лечения трихомониаза комбинацией Полижинакса и Атрикана нарушение микроценоза влагалища были отмечены у 41,3 % женщин (Панкратов В.В., 2003).
Широкое использование различных новейших антибиотиков не только не дало ожидаемых результатов, но даже осложнило ситуацию: с одной стороны появилось большое количество резистентных штаммов, не поддающихся терапии, а с другой -  резко увеличилась частота развития дисбактериоза влагалища и различных дисбиотических состояний как осложнений этой терапии. В свою очередь, развитие дисбактериоза приводит к  уменьшению количества лакто- и бифидобактерий, снижению кислотности влагалищной среды, нарушению физиологических  механизмов защиты и как результат - к резкому увеличению числа рецидивов заболеваний.
В то же время, защитная роль физиологической микрофлоры влагалища (и в первую очередь лактобацилл) в профилактике инфекционных заболеваний и их рецидивов чрезвычайно велика. Согласно современным представлениям лактобациллы защищают влагалищную среду от патогенных и условно-патогенных микроорганизмов не только путем создания колонизационной резистентности, продукции перекиси водорода и поддержания кислой среды влагалища, но и за счет выработки широкого спектра ингибиторов метаболизма патогенной и условно-патогенной флоры (так называемых эндобиотиков), а также стимуляции местного и системного иммунитета. Сегодня уже ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что подавление нормальной микрофлоры влагалища приводит к увеличению частоты бактериального вагиноза, урогенитального кандидоза, неспецифических вагинитов (Кира Е.Ф. , 1998; Анкирская А.С., 2000).
В настоящее время для восстановления микрофлоры влагалища используются различные биопрепараты, такие как, ацилакт, лактобактерин, бифидумбактерин, бификол и др. Однако, при их применении не удается достичь хорошего результата (стойкого увеличения титров лакто- и бифидо-бактерий) из-за низкого уровня приживаемости чужеродных штаммов микроорганизмов во влагалище. В последнее время разрабатываются бактерийные препараты на основе штаммов лактобактерий, выделенных непосредственно из влагалища женщин. Однако эти разработки находятся пока в стадии экспериментальных исследований.
Необходимо иметь в виду, что инфекционный вульвовагинит может быть результатом размножения патогенных или условно-патогенных микроорганизмов, которые становятся патогенными вторично в результате нарушения баланса в экосистеме (дисбактериоза), развивающегося вследствие других болезней или их лечения. Причем, свыше 95% случаев вагинита в развитых странах (Cagnazzo G., Schonauer S.,  Minielli G. et al., 1980) и в России в том числе (Никонов А.П.,  Асцатурова О.Р., Жуманова Е.Н., 2004) вызваны Trichomonas vaginalis (Tv), Candida albicans (Ca) и Gardnerella vaginalis (Gv).
Рецидивы  - основное осложнение этих инфекций, нарушающее благополучие женщины и пары в целом. При трихомониазе, в особенности, всегда имеется вероятность того, что партнер является бессимптомным носителем, а будучи таковым, он не склонен участвовать в исследованиях или проходить лечение. Поэтому,  когда точный этиологический диагноз не возможен, при выборе подходящего лечения вагинального воспаления должна учитываться клиническая частота смешанных инфекций и вероятность рецидивов или суперинфекций, которые могут возникать при нарушении микросреды влагалища или ее серьезном повреждении одно-препаратным лечением (Прилепская В.Н., Байрамова  Г.Р., 2002). Поэтому сегодня  рукомендуется для лечения вульвовагинитов смешанной этиологии применять  комплексные препараты с антимикотическим, антипротозойным и антибактериальным действием.
Учитывая все вышесказанное можно сформулировать следующие основные требования к препарату для рациональной терапии  инфекционных воспалительных заболеваний, имеющих смешанную бактериально-грибково-трихомонадную этиологию. Такой препарат должен:

- обладать широким спектром антимикробного действия (включая грам-положительные и грам-отрицательные бактерии, различные грибы рода Candida и влагалищные трихомонады);
- способствовать нормализации влагалищного микробиоценоза (для этого препарат не должен подавлять нормальную микрофлору влагалища: лактобактерии, бифидобактерии);
- быть удобным в применении и иметь короткий курс лечения (не более 7-8 дней), что позволяет больным легко соблюдать предписанную врачом схему;
- как результат вышеперечисленного - лечение препаратом  выбора должно давать минимальный процент рецидивов.
Кроме того, препарат выбора должен:
- быть не только эффективным, но и максимально безопасным, допускающим его  применение,  в том числе, и у беременных женщин и девочек-подростков;
- иметь оптимальные фармако-экономические показатели.

Начиная данное исследование мы исходили из литературных данных о том, что антибактериальный  препарат Нифуратель (5-метилтио-метил-3-5-нитро-фурфурилиден-амино-2-оксазолидинон) не угнетает физиологическую  микрофлору кишечника и влагалища при его системном применении и влагалища - при местном применении (Vignali M., Balmer J.A., 1995; Mendling W ., Poli A., Magnani P. , 2002; Mendling W ., Mailland F., 2002; Polatti F., Nappi R.E., Brundu B., Fantuzzi M., Frisenda L., 2003). В частности, это относится к лактобактериям, бифидобактериям и др. представителям нормофлоры. В то же время препарат Макмирор Комплекс (комбинация нифурателя и нистатина) обладает широким спектром противопротозойного, противомикробного и противогрибкового действия.
Целью настоящего исследования было изучение состояния микробиоценоза влагалища у женщин с вульвовагинитами смешанной этиологии до и после их лечения препататом Макмирор Комплекс (комбинация нифурателя и нистатина) для местного применения и/или препаратом Макмирор (нифуратель) для системного применения. При этом оценивалась эффективность препарата и его переносимость.

Пациенты и методы

Обе группы были однородны по количеству беременностей и родов в анамнезе, частоте искусственных прерываний беременности. Выявленные у всех женщин обеих групп различные дисбиотические нарушения соответствовали высокой частоте воспалительных заболеваний половых органов и ИППП в прошлом  ( 63 % в основной и 58 % в контрольной группе). Равное в процентном отношении количество женщин (52 % в основной и 65 % в контрольной группе) принимали оральные контрацептивы.
Клинический  диагноз  заболевания  подтверждался  при  проведении  бактериоскопических и/или бактериологических  исследований  для определения этиологии заболевания (грибковой, протозойной  или  бактериальной) и измерения РН  влагалища. Перед  взятием  материала  больные  не  должны  были  мочиться  в  течении  1,5- 2 часов.  Из  шейки  матки  производили  удаление  слизистой  пробки  ватным  тампоном  и  пинцетом,  а  затем  брали  материал  специальной  щеточкой, так  как  для  получения  репрезентативного  результата  было  важно  присутствие  в  нем  клеток  со  всей  поверхности  шейки  матки, цервикального  канала,  зоны  трансформации.
У всех больных определяли содержание лактобактерий. Бактериологическое исследование вагинального содержимого проводили по методикам, позволяющим определять количество микроорганизмов в 1 мл.  исследуемого  отделяемого заднего свода влагалища обследуемых пациенток.
Такое определение содержания лактобактерий у всех женщин проводили трижды: 1 – после установления диагноза вульвовагинита и включения женщины в исследование перед началом лечения; 2 – после окончания лечения  (на 10-й день после начала лечения); 3 – через один месяц после окончания лечения.
Интенсивность  признаков,  симптомов и  характер  вагинальных  выделений исчислялась  по  полуколичественной  рейтинговой  шкале,  при  которой  сильно  выраженные  симптомы  оценивались  в  три  балла,  выраженные  симптомы  в   два  балла, слабая  симптоматика  в  один  балл  и  отсутствие  симптомов  в  ноль  баллов.
До  лечения  объективные  симптомы заболевания были  представлены  в  виде  эритемы, отека  слизистой  влагалища и  вагинальными  выделениями.  Из  субъективных  признаков  отмечались  зуд,  жжение,  дизурия  и  диспареуния (табл. 2).

При  микроскопическом исследовании и/или культуральном исследовании  влагалищной секреции    возбудитель вагинита  был подтвержден у всех женщин основной и контрольной групп. Так   в  48,3 %  случаев  и 52,4% соответственно в 1-й и 2-й группах были выявлены грибки, в 58,9 % случаев  и 54,5 % - бактериальная инфекция и в 20,2 % случаев и 25,6 %  – трихомонадная инфекция. У 112 (62,9 %) женщин основной группы и 25 (48,1 %) больных контрольной группы были обнаружены ассоциации грибков с бактериями и/или трихомонадами. 
До  начала  лечения  нарушение  микрофлоры  влагалища  у  всех  женщин  характеризовалось  снижением  резидентной микрофлоры влагалища (в первую очередь -  лактобактерий, в норме обеспечивающих колонизационную резистентность влагалища) и доминированием факультативной условно-патогенной флоры (в основном аэробов, анаэробов, большого колочества грибков и других представителей УПФ). В исследование включались только женщины с низкой концентрацией        лактобактерий равной 102 – 103  КОЕ/мл.
Эффективность лечения оценивали по результатам клинического, бактериоскопического, бактериологического исследований и рН-метрии вагинального содержимого.

Резельтаты исследования и их обсуждение

Исследование выявило, у всех пациенток с вульвовагинитами  резкое угнетение и уменьшение концентрации лактобактерий (по сравнению с нормой). О резком снижении содержания лактобактерий у всех пациенток с вульвовагинальной инфекцией свидетельствовал и сдвиг рН влагалищного содержимого в щелочную сторону. При этом отмечался выраженный рост представителей условно-патогенной группы микроорганизмов. В первую очередь таких как: эубактерии,  стрептококки D,  пептострептококки, энтеробактерии и гарднереллы.
Результаты бактериологического и бактериоскопического обследования женщих также свидетельствуют о выраженной тенденции к развитию микст-инфекций в современных условиях, на что указывало сочетание не только возбудителей разных групп (грибки, бактерии, трихомонады), но и сочетание 2 и более представителей одной группы микроорганизмов (различные виды грибков или бактерий).
По-видимому данная особенность является  характерной чертой современного микробного пейзажа у женщин репродуктивного возраста с вульвовагинальной инфекцией и это необходимо учитывать при выборе антибактериальной стратегии и антибактериальных препаратов при лечении таких больных.
Эффективность  проводимой  терапии в основной и контрольной группах оценивалась  по  динамике  симптомов,  результатам  гинекологического  осмотра и  данным лабораторных  исследований  вагинальных  выделений  через  10 дней после начала  лечения и через 1 месяц после его окончания.
В основной группе на  фоне  проводимого  лечения препаратом Макмирор Комплекс  интенсивность  объективных  и  субъективных  симптомов  снижалась  к  3-4  суткам. А к окончанию лечения  явления  отека  слизистой  исчезали  у 174 ( 97,75%) женщин, количество  вагинальных  выделений  не  превышало  нормы  у 163 (91,57%),  явления  эритемы  регистрировались  у 4 (2,28%) , зуд  у 6 (3,37%), жжение у 7 (3,93%) , дизурические  явления  у 3 (1,69%) , диспареуния  у 2 (1,12%).
Проводимое  лечение  не  оказывало  негативных  явлений  на  менструальную  функцию  пациенток,  как  во  время,  так  и  после  лечения.
Кислотность  влагалищой секреции  определяемая  до  и  после  лечения  достоверно  изменялась: показатель рН  снижался  с 5,49  перед лечением  достигая 4,64 к  моменту  окончания  лечения  и  4,34 через 1 месяц после окончания лечения. Увеличение  кислотности  влагалищной среды коррелировало с увеличением количества лактобактерий, концентрация которых через 1 месяц после окончания лечения достигала нормальных величин (см. табл. 3).
Быстрое восстановление уровня лактобактерий на фоне лечения препаратом Макмирор Комплекс и после него на наш взгляд объясняется тем обстоятельством, что как уже отмечалось ранее компоненты, входяшие в препарат (нифуратель и нистатин),  в отличие от антибиотиков, входящих в другие аналогичные препарты, не обладают угнетающим действием на лактобактерии. Поэтому, после подавления патогенных (Trichomonas v.) и условно-патогенных микроорганизмов (Gardnerella v., Candida alb. и др.) освобождается биологическое пространство для роста лактофлоры  и, таким образом, создаются условия и предпосылки для быстрого восстановления нормофлоры и микробиоценоза влагалища. 

У пациенток контрольной группы на фоне проводимого лечения также отмечали улучшение клинического течения заболевания (уменьшение выраженности объективных и субъективных симптомов) и снижение до нормальных величин количества условнопатогенных микроорганизмов, вызвавших развитие вульвовагинита. Однако динамика изменений кислотности среды влагалища и концентрации лактобактерий  отличалась от таковой у женщин основной группы (см. табл. 4). После окончания лечения не наблюдалось устойчивого увеличения концентрации лактобактерий и соответственно увеличения кислотности среды влагалища. Эти показатели достоверно не отличались от таковых до начала лечения, концентрация лактобактерий оставалась на таком же низком уровне. Поэтому, учитывая отсутствие условий для быстрого самостоятельного восстановления молочнокислой микрофлоры влагалища, у этих женщин  для нормализации микробиоценоза  после окончания основного лечения проводили реабилитационную терапию эубиотиками лакто- и бифидумбактерином интравагинально 2 раза в день в течение 2 –х недель.

Таким образом лечение  больных с вульвовагинитами смешанной бактериально-грибково-трихомонадной этиологии  препаратами Макмирор и Макмирор Комплекс в отличие от комбинированной терапии тинидазолом и нистатином не  только  приводит  к  исчезновению  возбудителя заболевания и клиническому выздоравлению, но  и  создает  условия  для  востановления  нормоценоза  влагалищной  среды, о  чем  свидетельствует  восстановление  до нормальнх значений   концентрации  лактобактерий  и  РН  вагинального  содержимого.
При этом создаются условия для  разрыва  порочного  круга  перехода  бактериальной  или  протозойной  инфекции  в  микоз  и  обратно  с  возможным  изменением  физиологической  флоры.  Подобное  состояние  возникает  при   применении  противобактериальных  или  трихомонацидных  препаратов.
Применение  препаратов Макмирор и  Макмирор Комплекс не  требует  проведения  дополнительных реабилитационных  курсов  эубиотиками  и обеспечивает низкий процент рецидивов  заболевания.

Заключение

Препараты МАКМИРОР и МАКМИРОР КОМПЛЕКС в отличие от других аналогичных не содержат антибиотиков  угнетающих  физиологическую флору и не усугубляют дисбиоз влагалища. При их применении по мере подавления патогенной  и условно-патогенной флоры наблюдается рост лактобактерий и восстановление нормоценоза влагалища  и нормального уровня кислотности влагалищной среды. Поэтому после курса лечения этими препаратами не требуется дополнительного проведения реабилитационной терапии  эубиотиками для восстановления нормальной микрофлоры. Быстрое и полноценное включение физиологического защитного механизма (кислая среда  и колонизационная резистентность влагалища) обуславливает быстрое излечение и низкий процент рецидивов заболевания.

Литература