Использование метадоксила в комплексной терапии больных с зависимостью от алкоголя (результаты сравнительного исследования)

Н.Н. Иванец, М.А. Винникова, И.В. Жиров, Т.П. Небаракова, Д.В. Борисов
ННЦ наркологии МЗСР РФ (Директор – член-корр. РАМН, проф. Иванец Н.Н.)

Введение
Материал и методы исследования
Результаты исследования
    1. Алкогольный абстинентный синдром
    2. Гепатотропное действие препарата
    3. Влияние на полинейропатию
Заключение
Литература

Введение

Лечение сомато-неврологических последствий хронической алкогольной интоксикации рассматривается как одна из основных мишеней терапевтического воздействия наравне с купированием патологического влечения к алкоголю (1, 3). Сохраняет свою актуальность и проблема интенсивной терапии острых состояний, в частности, алкогольного абстинентного синдрома (ААС), так как велика тяжесть соматических, психических и неврологических расстройств, высок риск осложнений (4). 
Хроническая алкогольная интоксикация приводит к возникновению структурных и функциональных изменений в различных органах и системах организма. Наиболее частыми органами-мишенями для токсического действия алкоголя являются  печень,  центральная и периферическая нервная система (2, 5, 9). Под действием этанола происходит изменение окислительно-восстановительного статуса клетки, снижение внутриклеточного содержания глютатиона, повышение уровня восставноленных пиридиновых нуклеотидов (7). Пирролидона карбоксилат представляет собой циклический лактам глутамовой кислоты – промежуточное звено гамма-глутамилового цикла (11), являющегося метаболическим путем, лежащим в основе синтеза и распада глютатиона (7).   
Метадоксил (пиридоксол L—2-пирролидон-5-карбоксилат) представляет собой комбинацию пиридоксина и пирролидона карбоксилата. Препарат способен повышать содержание АТФ в печени, препятствовать подавлению активности триптофанпирролазы и восстанавливать уровень глютатиона в тканях (6). Комбинированное действие веществ, входящих в состав препарата обусловливает возможность восстановления поврежденных клеток после отмены поступления алкоголя в организм (6). Метадоксил ускоряет плазменный клиренс этанола и его основного метаболита ацетальдегида, что дает возможность его применения при острой алкогольной интоксикации (8, 10). Таким образом, метадоксил активирует ферменты, метаболизирующие этанол, ускоряет процессы окисления и элиминации этанола и ацетальдегида, нормализует баланс свободных насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в плазме, препятствует возникновению первичной структурной дегенерации гепатоцитов; подавляет синтез фибронектина и коллагена, снижает вероятность развития фиброза и цирроза печени. Гепатопротективное действие и ускорение элиминации этанола и ацетальдегида способствует сокращению длительности алкогольной интоксикации и абстинентного синдрома.
Целью исследования являлось изучение терапевтической эффективности и безопасности применения препарата Метадоксил в комплексном лечении алкогольной зависимости в сравнении с традиционным лечением (использованием витаминов группы В (В6)). К основным задачам исследования относилось изучение эффективности препарата при лечении алкогольного абстинентного синдрома, алкогольной болезни печени (жировой гепатоз, алкогольный гепатит), алкогольной полинейропатии.

Материал и методы исследования

В исследовании принимало участие 60 больных с диагнозом «Зависимость от алкоголя, психические и поведенческие расстройства, связанные с зависимостью от алкоголя», проходивших стационарный курс лечения в отделениях клиники ННЦ наркологии МЗСР РФ. Все пациенты были  мужского пола. Возраст больных составлял от 25 до 60 лет, средний возраст – 41,4±7,3 года. Длительность заболевания в представленной выборке варьировала от 3 до 30 лет, средняя его длительность составляла 13,5±5,2 года. Выборка была представлена больными со средней (II) и конечной (III) стадиями алкогольной зависимости. У всех пациентов на момент включения в исследование диагностировались алкогольный абстинентный синдром; алкогольная болезнь печени; алкогольная полинейропатия. Диагностика состояний проводилась по МКБ-10.
Из исследования исключались больные с: выраженной соматической и неврологической патологией неалкогольного генеза; хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения; пределириозными состояниями; гиперчувствительностью к препарату; при сочетании алкогольной зависимости с зависимостью от других видов ПАВ; принимавшие участие в клинических наблюдениях в течение предшествующих 3-х месяцев; получавшие лечение в течение 30 дней, предшеству­ющих включению в исследование антидепрессантами, антиконвульсантами, нейролептиками, транквилизаторами, ноотропами.
Средняя (II) стадия была диагностирована у 38 (63,3%) человек – 20 (67%) больных основной и 18 (60%) из контрольной групп. Ее диагностическими критериями являлись: полностью сформированное первичное патологическое влечение к алкоголю; утрата количественного контроля; плато толерантности к алкоголю, составлявшей у большинства больных на момент обследования от 0,5-0,7 до 1,0 л водки в сутки; развернутый алкогольный абстинентный синдром (ААС). Преобладала псевдозапойная форма злоупотребления алкоголя.
Конечная (III) стадия алкоголизма наблюдалась у остальных 22-х (36,7%) пациентов (10 и 12 соответственно). О наличии этой стадии заболевания свидетельствовали следующие признаки: выраженное первичное патологическое влечение к алкоголю, которое у большинства больных возникало спонтанно, сопровождалось беспокойством, дисфорией, проявлялось в крайне интенсивной форме; утрата количественного контроля; тенденция к снижению толерантности, которая составляла на момент обследования от 0,5 л до 0,7 л водки в сутки; развернутый абстинентный синдром с преобладанием соматоневрологических и психических нарушений. По форме злоупотребления алкоголем преобладали постоянная на фоне снижающейся толерантности или перемежающаяся формы. Кроме того, наблюдались признаки снижения личности (деградация по алкогольному типу) и социальной дезадаптации (семейной и профессиональной).   Таким образом, эти пациенты отличались большей тяжестью собственно алкогольных расстройств.
У большинства пациентов (23 человека из основной группы и 21 – из контрольной; 76% и 69% соответственно) темп прогредиентности заболевания был квалифицирован как средний;  в остальных случаях (7 пациентов из основной группы и 9 – из контрольной; 24% и 31% соответственно) темп заболевания был высоко прогредиентным.
У всех больных имелись соматические хронические заболевания, обусловленные длительной интоксикацией алкоголем (вне обострения): чаще всего диагностировались поражение печени и сердца, поражения остальных органов встречались значительно реже. У всех больных при поступлении выявлялась гиперферментемия, свидетельствующая о токсическом поражении печени.  У многих больных выявлялись признаки энцефалопатии, как правило, средней степени тяжести, чаще смешанного генеза. У 16 больных в основной группе (53%) и 14 в контрольной (47%) при поступлении определялись признаки алкогольной полинейропатии. Наиболее частыми расстройствами были различные неприятные ощущения в дистальных отделах нижних конечностей (ощущения «ползания мурашек», «онемения», «стягивания», покалывания» и др.), иногда – болевыми ощущениями; слабость в ногах, неуверенность и шаткость походки, периодически возникающие тонические спазмы («крампи»). Из объективных признаков отмечались снижение сухожильных рефлексов, расстройства всех видов чувствительности, атрофические изменения мускулатуры, то есть полиневритический тип нарушения как правило, всех видов чувствительности, иногда сочетавшегося с явлениями гиперпатии.
    Алкогольный абстинентный синдром (ААС) протекал с типичными для него  соматовегетативными и психопатологическими расстройствами (таблица 1). Степень его выраженности была различной, она квалифицировалась как средняя у 48 (21 и 18 контрольной групп) основной и как тяжелая – у 21 пациента (9 основной и 12 контрольной группы) – таблица 1.     
В постабстинентном состоянии наиболее частыми были астенические проявления, различные аффективные (депрессивные) нарушения: сниженный фон настроения, тревожность, раздражительность, дисфория; намного реже наблюдалась эйфория.  Из интеллектуально-мнестических расстройств чаще встречалась фиксационная амнезия – снижение памяти на текущие события с невозможностью запоминания и воспроизведения. Пробелы в памяти у части больных замещались ложными воспоминаниями. Психическое состояние пациентов в этом периоде отличалось нестойкостью, быстрой и частой сменой настроения, связанной чаще всего с обострением патологического влечения к алкоголю.

Основными методами исследования являлись клинический и статистический. При оценке спектра терапевтической активности метадоксила использовались разработанные в ННЦ наркологии шкалы неврологических и соматовегетативных расстройств в абстинентном синдроме и в постабстинентном состоянии, шкала общего клинического впечатления.  Степень тяжести периферической полинейропатии оценивалась по шкале Melgaard. Оценка гепатотропного действия препарата и его безопасности производилась с учетом динамики лабораторных показателей (билирубин общий, свободный, связанный; АЛТ, АСТ). На всем протяжении лечения производилась оценка побочных явлений препарата. Клиническое исследование действия метадоксила проводилось с использованием специально разработанного протокола, максимально отвечающего международным требованиям GCP.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась в программе SPSS for Windows 11.5, а также Microsoft Excel 2000. В связи с поставленными задачами проводилось внутригрупповое и межгрупповое сравнение. Проверялась достоверность терапевтических изменений соматоневрологических расстройств под влиянием метадоксила в сравнении с традиционным лечением по 4-х-балльной шкале, где 0 –отсутствие симптома, 1 – слабо выраженный симптом, 2 – средне выраженный и 3 – значительно выраженный симптом. Различия средних величин, а также корреляционные связи признавались достоверными при уровне значимости p Терапевтические схемы были максимально стандартизованы. Лечение ААС в основной и контрольной группах не отличалось по своим подходам, было комплексным, включало проведение соответствующих детоксикационных мероприятий (таблица 2). В постабстинентном состоянии в  терапевтических программах применялись антидепрессанты (леривон, коаксил и пр.), дневные транквилизаторы (грандаксин и др.). На всем протяжении клинического исследования проводилась индивидуальная рациональная психотерапия.
Метадоксил назначался с первого дня развития алкогольного абстинентного синдрома инфузионно капельно в дозе 300 мг (5 мл) в течение первых 3-5 дней, либо в таблетках по 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней (по 1 таблетке 3 раза в день), в дальнейшем – по 500 мг 2 раза в день (по 1 таблетке 2 раза в день). Длительность приема препарата в общей сложности составляет 60 дней (2 месяца). 
В группе контроля назначался на фоне базисного лечения vit В6 в ААС в дозе от 3 мл до 10 мл в/в, в дальнейшем – по 3 мл в/м или поливитамины с содержанием vit В6 по 1табл (драже) 3 раза в день. Длительность приема витаминов была аналогичной основной группе.
Обследование больных осуществлялось в день поступления (0-й день), в дальнейшем – на 3-й, 10-й, 30-й и 60-й дни лечения.   
Эффект признавался хорошим, если достигалась 70% редукция симптомов по шкале оценки соматовегетативных и неврологических проявлений на 3-й день терапии; показатели шкалы общего клинического впечатления не превышали 2 баллов на 7 день исследования; достигалось снижение показателей функции печени (АлАт, АсАт) не менее, чем на 20% к 30-му дню лечения.

Результаты исследования

1. Алкогольный абстинентный синдром

Анализ спектра действия метадоксила проводился  с учетом динамики всех составляющих ААС: психопатологических, соматовегетативных и неврологических расстройств. При оценке эффективности учитывалось, что назначение метадоксила происходило в комплексе с психотропными препаратами (транквилизаторами и антиконвульсантами).
Наиболее важной задачей терапии ААС является быстрое проведение детоксикационных мероприятий, включающих наряду с купированием прямого токсического воздействия алкоголя на различные органы и системы, редукцию соматовегетативных и неврологических нарушений, возникающих при хронической массивной интоксикации этанолом.
Сравнительный анализ использования различных путей введения метадоксила (инфузионного и перорального) с инфузионным введением витаминов группы В показал большую эффективность инфузионного введения метадоксила в комплексе проводимых дезинтоксикационных мероприятий. По шкале общего клинического впечатления (рисунок 1), в подгруппе с инфузионным введением метадоксила улучшение психофизического состояния наступало значительно быстрее – уже с первых суток терапии, в то время как в контрольной группе (введение витаминов группы В) – к 2-3 дню лечения, а при пероральном приеме препарата только к 4-5-му дню лечения. 

В первой подгруппе (введение метадоксила капельно)  наблюдалась четкая тенденция к более быстрой положительной динамике, которая клинически выражалась в быстром исчезновении психофизического дискомфорта, субъективно пациенты более легко переносили синдром лишения. На наш взгляд, именно различия в быстроте наступления клинического эффекта свидетельствуют о наличии детоксикационных свойств у препарата. Следует отметить, что действие препарата проявлялось мягко, купирование абстинентных расстройств происходило плавно. Терапевтическая эффективность препарата была подтверждена  и данными по динамике соматовегетативных и неврологических расстройств в структуре ААС
При купировании вегетативных расстройств (таблица 3) между группами были выявлены следующие различия.
Такие симптомы, как гиперемия лица, тошнота, потливость и жажда купировались быстрее в основной группе (этот факт можно связать еще и с тем, что в основной группе наблюдалось более быстрое развитие терапевтического эффекта по сравнению с контрольной – см. выше).
Приведенные данные позволяют говорить о том, что использование метадоксила не уступает по эффективности традиционно применяемым формам витаминов.

Неврологические расстройства под влиянием метадоксила купировались медленнее, чем вегетативные, но их редукция также происходила достаточно быстро, к 5-7-му дню лечения. Различия между группами были обнаружены лишь в отношении некоторых симптомов, таких как нарушение выполнения координационных проб и атаксия (рисунки 2, 3). В основной группе эта симптоматика подвергалась практически полной редукции уже к 3-му дню лечения, в то время как в контрольной – к 7 дню.
В процессе клинического исследования у Метадоксила не было обнаружено действия на психопатологическую симптоматику в структуре ААС: динамика таких психопатологических расстройств, как влечение к алкоголю (осознанное), психомоторное возбуждение (легкой или средней степени выраженности), тревога, напряженность, психофизическая заторможенность (связанная как с постинтоксикационным состоянием, так и с назначением психотропных препаратов), чувство страха и вины, в группах была одинаковой. Купирование вышеперечисленной симптоматики происходило, в большинстве случаев, к 5-7-му дню лечения.

2. Гепатотропное действие препарата

Основным критерием гепатотропной активности препарата являлась его способность снижать показатели печеночной активности (билирубин общий, свободный, связанный, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза) на 20% и более к 4-й неделе приема препарата.
Как видно из представленной таблицы, к моменту первого повторного обследования (10-й день терапии) отмечается улучшение по всем изученным показателям. Различия между группами являются статистически недостоверными. К 30-му дню лечения нормализовалась активность печеночных трансаминаз (в отношении АСТ различия являются статистически достоверными, в отношении АЛТ – наблюдается тенденция к более выраженному терапевтическому эффекту в основной группе, р=0,056). К 60-му дню терапии все средние показатели в основной группе не превышают нормальных значений, а в контроле – остается незначительное повышение активности АСТ. Таким образом, можно сделать вывод о наличии гепатопротекторных свойств у препарата.

3. Влияние на полинейропатию

В этих случаях терапевтический эффект метадоксила становился заметен к 10-14 дню лечения: уменьшалась слабость в ногах, проходили неприятные покалывания и тонические спазмы. При объективном исследовании наблюдалось улучшение неврологического статуса, однако достоверных отличий при внутригрупповом и межгрупповом сравнении также выявлено не было. Аналогичные результаты отмечались при обследовании на 30-й день – клиническое улучшение без статистически достоверных различий между группами.
К концу второго месяца лечения клиническое улучшение отмечено у всех пациентов с признаками алкогольной полинейропатии к моменту включения. Полностью купированы симптомы и жалобы у 11 больных из основной группы и у 4 пациентов из контрольной группы (p=0,052). У всех остальных пациентов отмечались остаточные явления в виде легкого расстройства вибрационной чувствительности, снижения сухожильных рефлексов.

Таким образом, можно сделать вывод, что метадоксил по влиянию на проявления периферической алкогольной полинейропатии сравним с традиционно используемыми в этом случае витаминами группы В.
На протяжении всего периода применения метадоксила у больных отсутствовали какие-либо выраженные побочные эффекты и осложнения. Использование шкалы общего клинического впечатления подтвердило высокую терапевтическую эффективность метадоксила: её индекс был равен 11 (хороший терапевтический эффект, отсутствие осложнений).

Заключение

Метадоксил может успешно использоваться в комплексной терапии широкого круга вегетосоматических расстройств, наблюдающихся при алкогольном абстинентном синдроме, поражений печени алкогольного генеза и алкогольной полинейропатии.
Парентеральная форма метадоксила представляется предпочтительной при купировании ААС в связи с более быстрым развитием терапевтического эффекта по сравнению с его пероральной формой и традиционным использованием витаминов группы В.
Подтвержден гепатотропный эффект препарата: терапия метадоксилом позволяет эффективно уменьшить неблагоприятные изменения в печени на фоне длительной хронической алкогольной интоксикации и достичь более благоприятного клинического эффекта, определяемого по степени и быстроте нормализации функции печени. В этом случае терапевтический эффект препарата становится очевиден не ранее, чем после 4-х недель его использования. В процессе 8-ми недельного курса терапии метадоксилом происходит редукция наиболее тягостной симптоматики в рамках алкогольной полинейропатии, однако для более глубокого и пролонгированного клинического действия необходимо рекомендовать прием данного препарата более длительным курсом.
Метадоксил является безопасным препаратом: при его использовании на всем протяжении лечения не наблюдалось побочных явлений, осложнений.  
Рекомендованные дозы Метадоксила: купирование ААС – по 300 мг (5 мл) внутривенно капельно в 0,9% растворе натрия хлорида; терапия нарушений функций печени алкогольного генеза (алкогольная болезнь печени) – 1500 мг в сутки; при алкогольной полинейропатии – 1000 мг в сутки.
Полученные результаты расширяют возможности этиопатогенетической терапии и позволяют рекомендовать включение метадоксила в комплексные программы лечения больных с алкогольной зависимостью.

Литература

1. Иванец Н. Н.//Лекции по наркологии под редакцией проф. Иванца Н.Н. – М. – 2001. –  С.105-116.
2. Пауков В.С. // Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1996.-№12.-С. 604-610.
3. Руководство по наркологии (под ред. Член-корр. РАМН Н.Н. Иванца), в 2-х томах. – 2002. – М.: Медпрактика. – Т. 2. – С.С. 6-24; 57-82.
4. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Фармакотерапия в наркологии (краткое справочное рук-во). – М.: Медицина. – 2000. – С. 9-21.       
5. Шабанов П. Д. Руководство по наркологии. – 2-е изд. – СПб.: Лань. – 1999. – С. 148-150, 167-191.
6. Caballeria J., Pares A., Bru C. et al. Metadoxine accelerates fatty liver recovery in alcoholic patients: results of a randomized double-blind, placebo-control trial //J. Hepatol. – 1998. – V.28. – P. 54-60.
7. Ota K. Vitamin B6 //Nippon Rinsho. – 1999. – V.57. – P. 2199-2204.
8. Pellegrini-Giampietro D., Moroni F., Pistelli A. et al. Pyrrolidone-carboxylic acid in acute and chronic alcoholism. Preclinical and clinical studies //Recenti Prog Med. – 1989. – V. 80. – P. 160-164.
9. Pfefferbaum A., Rosenbloom M., Crusan K., Jernigan T. L. //Alkogolism (NY). – 1988. – V. 12. –  №1. – P. 81-87. 
10. Shpilenya L., Muzychenko A., Gasbarrini G., Addolorato G. Metadoxine in acute alcohol intoxication: a double-blind, randomized, placebo-controlled study //Alcohol Clin Exp Res. – 2002. – V. 26. – P. 340-346.
11. Shull K., Kisilevsky R. Effect of L-2-pyrrolidone-5-carboxylate on hepatic adenosine triphosphate levels in the ethionin-treated rat//Biochem Pharmacol. – 1971. – V. 20. – P. 2781-2785.