НЕФРЭКТОМИЯ И АДЬЮВАНТНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ ИНТЕРЛЕЙКИНОМ-2 ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОЙ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЕ

А.В.Зырянов, О.В.Журавлев, Я.В.Бершадский, А.А.Качмазов, А.А.Баженов
Кафедра урологии УГМА, отделение онкоурологии ГУЗ СОКБ №1, Екатеринбург

Проблема лечения больных почечно-клеточной карциномой (ПКК) в настоящее время приобретает большое социальное значение, что объясняется ростом числа вновь выявляемых случаев этого заболевания. На протяжении 90-х годов абсолютное число впервые зарегистрированных случаев ПКК в США составляло ежегодно 27-28 тысяч [3]. В 2002 году этот показатель составил уже 31800 пациентов [20]. В России ПКК по темпам прироста онкологической заболеваемости занимает 3-е место [2]. Большинство злокачественных опухолей (> 80%), поражающих почку у взрослых, составляет ПКК. У одной трети пациентов при первичной диагностике ПКК выявляются признаки метастатического поражения и 20 % случаев характеризуются как местнораспространенное заболевание [20].
Агрессивная хирургическая тактика является в настоящее время стандартом лечения локализованной ПКК [17]. Этот стандарт дополняется адьювантной неспецифической иммунотерапией цитокинами  (интерлейкин-2 (ИЛ-2); интерферон a (ИФН) в случаях распространенного или диссеминированного заболевания [8,30,36]. Два больших рандомизированных международных исследования SWOG 8949 и EORTC 30947 продемонстрировали преимущества комбинированного хирургического лечения и иммунотерапии перед монотерапией цитокинами у больных метастатической ПКК с хорошим соматическим статусом. В первом исследовании (SWOG 8949) R.S.Flanigan [9], изучив результаты лечения 246 пациентов метастатическим раком почки в двух группах (ИНФ и комбинация ИНФ + нефрэктомия), получил выживаемость в этих группах соответственно: 8,1 и 11,1 месяцев. В похожем исследовании EORTC 30947 G.H.Mickisch [30] обнаружил, что медиана выживаемости у пациентов, лечившихся только ИНФ, составила 7 месяцев, тогда как нефрэктомия с последующим лечением ИФН увеличила этот показатель до 17 месяцев. Ретроспективное исследование A.J.Pantuck [36] продемонстрировало частоту 5-ти летней выживаемости при проведении адьювантной терапии ИЛ-2 и ИФН соответственно 19,6% и 10%.
      Во многом противоречивые данные об объективном ответе на терапию, частоте полных и частичных ремиссий, а также увеличении выживаемости после нефрэктомии и адьювантной иммунотерапии при ПКК позволили трактовать результаты лечения в широком диапазоне: от очень скромных до многообещающих [4,13,17,19,29,34,38,40,44,49]. В свою очередь, это заставило исследователей более серьезно отнестись к выработке единых критериев стратификации пациентов при проведении рандомизированных исследований, а также вести поиск прогностических факторов и алгоритмов селекции больных для адьювантной терапии цитокинами. Анализируя многочисленные литературные данные, посвященные этому вопросу, можно выделить несколько групп факторов, претендующих на роль прогностических:

1 группа: клинические факторы

1. Общесоматический статус
2. Местные симптомы
3. Раковая кахексия

2 группа: анатомические факторы

1. Размер опухоли
2. Распространение опухоли
3. Вовлечение надпочечника
4. Вовлечение венозной системы
5. Вовлечение лимфатических узлов
6. Отдаленные метастазы

3 группа: гуморальные факторы

1. Альбумин
2. Щелочная фосфатаза
3. Лактатдегидрогеназа
4. Фибриноген
5. С-реактивный белок
6. Уровень кальция в периферической крови
7. Тиреотропный гормон (ТТГ)

4 группа: гистологические факторы

1. Степени ядерной градации
2. Гистологический подтип:
3. светлоклеточный рак
4. папиллярный рак (хромофильный)
5. хромофобный рак
6. саркомоподобный рак
7. Наличие саркоматойдного компонента
8. Наличие гистологических признаков некроза опухоли
9. Инвазия лимфатической системы

5 группа: молекулярные и иммуногистохимические факторы

1. ДНК плоидность
2. Ядерная морфометрия
3. Протеины пролиферативной активности: AgNORs, PCNA, Ki-67, p53, mdm2
4. c-erbB2(HER-2/neu) – фактор агрессивности и эпидермального роста (фактор метастатического потенциала)
5. CA – IX, XII, 125 (карбоангидраза)
6. Bcl-2 (блокатор апоптоза)
7. Gelsolin
8. Vimentin
9. PTEN
10.  Cadherin-6
11.  IGF-I
12.  EMA

K.H.Tsui [43] в своем исследовании сообщил о плохом прогнозе у больных, имеющих локальные симптомы ПКК при первичном врачебном осмотре. По данным Д.А.Носова и С.А.Тюляндина [2]  ранее нелеченые больные с хорошим исходным соматическим статусом, ограниченным распространением опухоли и длительным безрецидивным периодом после удаления опухоли имеют более благоприятный прогноз. B.C.Leibovich [26] по результатам рандомизированного исследования 173 больных метастатической ПКК, подвергнутых радикальной нефрэктомии и иммунотерапии ИЛ-2, установил двукратное возрастание риска ПКК-ассоциированной смерти при наличии у больных паранеопластических симптомов. По нашим данным, средняя выживаемость пациентов с метастатической ПКК после радикальной нефрэктомии составляет 14 месяцев при соматическом статусе ECOG 0-1, в то время как при балле выше 1 этот показатель 7,5 месяца (р<0,05) [1].
Влиянию анатомических факторов на прогнозирование результатов лечения распространенной ПКК посвящено большое количество научных работ [7,8,17,42,43]. В таблице 1 представлены данные 5-летней выживаемости в зависимости от размера удаленной опухоли [2]. По нашим данным, выживаемость у 504 больных распространенным почечно-клеточным раком составила 98,5%, 80,1% и 63,2% при размерах опухоли менее 4 см, 4-10 см и более 10 см соответственно (р<0,05) [1].

В ряде исследований продемонстрировано ухудшение прогноза у больных ПКК, имеющих лимфаденопатию [26,39,45,49]. M. Tarek [41] опубликовал данные, согласно которым средняя выживаемость больных метастатической ПКК зависит от локализации метастазов и наличия сочетанного поражения органов и составляет 14,1 месяцев, 12,7 месяцев, 7,5 месяцев и 6,4 месяца при метастатическом поражении только легкого, только костей, только печени и сочетанного поражения органов соответственно.  J.R.Vasselli [45] на основании многофакторного анализа трех параметров у 154 больных, которым выполнены радикальная нефрэктомия и  терапия ИЛ-2 по поводу диссеминированной ПКК, установил, что лимфаденопатия и соматический статус больного статистически ассоциированы с выживаемостью, тогда как локализация и количество метастазов такой корреляции с выживаемостью не имели.
Существует несколько разноречивых публикаций в отношении прогностической значимости количества и локализации метастазов ПКК [27,28,29]. S.Mani [27] сообщил, что пациенты с костными метастазами и без них имеют медиану выживаемости соответственно 6,7 и 15,1 месяцев. В свою очередь I.Papadopoulos [38] не находит в своей работе влияния локализации метастазов на результаты выживаемости пациентов ППК. B.C.Leibovich [26] сообщил о худшем прогнозе у пациентов с множественными метастазами в сравнении с больными, имеющими метастатическое поражение только легких или костей, что соответствовало медиане выживаемости 11 месяцев, 27 месяцев и 27 месяцев соответственно.
Влиянию гуморальных факторов на прогноз при почечно-клеточном раке в последнее время уделяется много внимания. Это обусловлено доступностью обследования и низкой его стоимостью. На примере больших групп больных было доказано, что изменение показателей гомеостаза имеет прямую связь  с выживаемостью больных. Ярким примером использования прогностической модели на основании изучения уровней альбумина, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и кальция сыворотки крови, служит работа M. Tarek (2004) [41] (таблица 2).

Связь между ответом на системную иммунотерапию ИЛ-2 и нарушением функции щитовидной железы во время лечения пациентов с метастатической ППК описана несколькими группами исследователей [18,46,47]. B.C.Leibovich [26] опубликовал данные, согласно которым увеличение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) до 2,1-4,8 ммоль/л у пациентов перед началом терапии ИЛ-2 после выполнения нефрэктомии связано со снижением выживаемости в 1,4 раза в сравнении с больными, имеющими более низкий уровень ТТГ (< 2 ммоль/л).
Светлоклеточная ПКК является наиболее распространенной формой рака почки, происходящего из канальцевого эпителия. На его долю приходится 60-62% всех почечно-клеточных опухолей и 70-75% случаев ПКК [3]. Другой наиболее распространенной формой рака из канальцевого эпителия считается папиллярная ПКК (10-15%). На долю хромофобной ПКК и рака собирательных протоков приходится менее 5% и 1% соответственно [3]. Очевидным является тезис о том, что каждому гистологическому подтипу ПКК соответствует различная биологическая агрессивность опухоли [5,11]. Однако, B.C.Leibovich [26] в своем исследовании не смог продемонстрировать связь клинических результатов лечения 173 больных метастатическим почечно-клеточным раком с гистологическим подтипом опухоли и объясняет этот факт тем, что подавляющее большинство пациентов имели светлоклеточную форму ПКК. В тоже время, автор подтвердил сообщения ряда исследователей [10,23,29,31] о том, что наличие саркоматоидного компонента в опухоли коррелирует с худшим прогнозом выживаемости пациентов и плохим прогнозом в отношении ответа на иммунотерапию [6].
Негативно влияют на выживаемость больных почечноклеточным раком высокие уровни экспрессии маркеров пролиферативной активности (AgNOR-протеинов, PCNA, Ki-67), протеинов р53 и mdm2 [15,32]. Гиперэкспрессия протеина K-ras также коррелирует с худшим прогнозом, поскольку способствует прогрессии и агрессивности почечно-клеточного рака, что, как предполагается, является не только следствием позитивного влияния на пролиферацию, но и результатом ингибиции процессов межклеточной коммуникации посредством фосфориляции молекул межклеточной адгезии. Важным фактором агрессивности опухоли, ее метастатического потенциала и негативного прогноза является c-erbB2(HER-2/neu), поддерживающий пролиферативную активность опухолевых клеток, а также способствующий их толерантности к апоптозу [21]. Гиперэкспрессия c-erbB2(HER-2/neu) отмечается более чем в 30 % случаев ПКК [2,21,24].  Иммуногистохимический анализ проведенный John S.Lam [25] показал что карбоангидраза CA IX присутствует  в 94% светлоклеточного рака почки. Низкие показатели CA IX ассоциированы с прогрессированием и неблагоприятным прогнозом для исхода лечения больных ПКК. При проведении иммунотерапии отмечалось повышение содержания CA IX более чем у 85 % больных. Интересными оказались также исследования мутаций гена р53 и иммуногистохимической экспрессии его протеина при почечноклеточном раке. Так, Oda H. [35] выявил значительное преобладание мутаций гена р53 при саркомоподобном раке в 79% случаев, против 14% при других вариантах почечноклеточного рака, при этом все случаи  мутаций гена р53 также оказались иммуногистохимически р53-позитивными. Данные исследований мутаций гена р53 и иммуногистохимической экспрессии его протеина при раке почки позволяют говорить о существенном значении роли р53 лишь на сравнительно позднем этапе опухолевой прогрессии.
В настоящее время существует несколько прогностических алгоритмов, основанных на многофакторном анализе и оценивающих различную степень риска рецидивирования болезни и выживаемости больных ПКК [7,10,13,33,40]. Среди наиболее известных моделей, оценивающих роль иммунотерапии, можно назвать  алгоритм, предложенный R.J.Motzer [33] и основанный на ретроспективном анализе 463 больных метастатической ПКК, получавших ИФН-терапию. В данном многофакторном анализе из 9 было выделено 6 параметров, влияющих на прогноз выживания: соматический статус по шкале Карновского, уровень ЛДГ, уровень гемоглобина, уровень кальция сыворотки крови и время, прошедшее с момента постановки диагноза до начала иммунотерапии. Нефрэктомия в данном исследовании была выполнена в 55% случаев и была расценена как благоприятный прогностический фактор. Медиана выживаемости больных составила 5, 14 и 30 месяцев в группах плохого, умеренного и благоприятного прогноза.
Практический интерес представляет прогностический алгоритм B.C.Leibovich [26] разработанный для пациентов с метастатической ПКК, которым выполнена нефрэктомия с последующей иммунотерапией ИЛ-2 и основанный на многофакторном анализе наличия позитивных лимфоузлов, присутствия у больного конституциональных симптомов ПКК, локализации метастазов, наличия саркоматоидного компонента в опухоли при гистологическом исследовании и уровня ТТГ. Модель оценивает степень плохого, умеренного и благоприятного прогноза выживаемости по 5-бальной системе. По данным автора, пациенты в группе низкого, среднего и высокого риска имеют прогностическую медиану выживаемости 47 месяцев, 19 месяцев и 5 месяцев соответственно. 3-летняя выживаемость составляет в группах низкого и среднего риска 61% и 31%, соответственно. Тогда как в группе высокого риска однолетняя выживаемость всего 1%. Благоприятный ответ на иммунотерапию ИЛ-2 у больных с благоприятным, умеренным и плохим прогнозом наблюдается в 48%,  27% и 15% случаев. Риск прогрессии заболевания, несмотря на иммунотерапию, у пациентов с плохим прогнозом составляет 77%.
Для стратификации пациентов с распространенной ПКК после выполнения нефрэктомии и перед назначением адьювантной иммунотерапии по выживаемости мы разработали алгоритм, адаптированный к условиям нашей клиники [1]. В данном алгоритме используются 11 независимых параметров, коррелирующих с выживаемостью больных (таблица 3).

Данные факторы риска используются нами для формирования трех групп риска. У пациентов, имеющих 0-1 фактор, прогноз выживаемости и ответа на иммунотерапию можно оценивать как хороший. Наличие 2-х факторов расценивается как умеренная степень риска прогрессии заболевания. У больных с тремя и более факторами прогноз следует оценивать как неблагоприятный. В настоящее время под нашим наблюдением находятся 10 пациентов распространенной ПКК после радикальной нефрэктомии и адьювантной иммунотерапии ИЛ-2 (Пролейкин, Кайрон БВ). Период наблюдения составляет от 8 до 17 месяцев. 7 из 10 пациентов имеют 0-1 фактор и расцениваются как имеющие хороший прогноз для проведения иммунотерапии ИЛ-2 (Пролейкин, Кайрон БВ). В 3-х случаях, имеющих 2 фактора, прогноз расценивается как умеренный. Девяти пациентам проведена стандартная схема подкожного введения интерлейкина-2 в курсовой дозе 531 млн. МЕ. В настоящее время прогрессирование болезни в виде метастазирования в легкие наблюдается у одного пациента из группы умеренного риска спустя 7 месяцев после нефрэктомии и иммунотерапии. Данному больному лечение было прервано на суммарной дозе 265 млн. МЕ в виду обострения сопутствующего заболевания бронхиальной астмы. У 9 из 10 больных переносимость подкожной терапии ИЛ-2 (Пролейкин, Кайрон БВ) можно расценить как удовлетворительную. У всех пациентов во время лечения наблюдалось гриппоподобное состояние, гипертермия тела и кожный зуд в месте инъекций ИЛ-2 (Пролейкин, Кайрон БВ). В одном случае развилась выраженная диарея, которая потребовала временной отмены лечения и симптоматической терапии. В тех случаях, когда у пациента встречаются 3 и более факторов неблагоприятного прогноза, ему предлагаются другие варианты лечения ИЛ-2 (Пролейкин, Кайрон БВ) в комбинации с ИНФ или химиотерапией.
Таким образом, ретроспективные и рандомизированные исследования последних лет позволяют специалистам проанализировать и выделить независимые факторы прогноза лечения и выживаемости больных распространенной ПКК. Нефрэктомия и адьювантная иммунотерапия интерлейкином-2 в настоящее время является стандартом лечения пациентов с распространенным почечно-клеточным раком. Появление моделей и алгоритмов прогнозирования даёт возможность клиницистам после проведенного оперативного лечения более точно определить показания и осуществить отбор больных для проведения эффективной иммунотерапии.

7. Литература

1. В.Н.Журавлев, А.В.Зырянов, Я.В.Бершадский, А.А.Качмазов, О.В.Журавлев, А.А.Баженов. Гуморальные факторы прогнозирования результатов лечения метастатического почечноклеточного рака у больных после радикальной  нефрэктомии. Юбилейный вестник СООД 2005 (в печати).
2. Д.А.Носов, С.А.Тюляндин. Диссеминированный рак почки: факторы прогноза, лечение и перспективы. Онкоурология 2005 - №1. С.26.
3. С.В.Петров, Н.Т.Райхлин. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей. Казань 2004. С.93-100.
4. Atzpodien J., Schmitt E., Gertenbach U. et al. Adjuvant treatment with interleukin-2 and interferon-alpha2a based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumor nephrectomy: Results of a prospectively randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Brit J Cancer 2005; 92: 843-846.
5. Amin MB, Tamboli P, Javidan J et al. Prognostic impact of histologic subtyping of adult renal epithelial neoplasms: an experience of 405 cases. Am J Surg Pathol 2002; 26:281-291.
6. Cangiano T, Liao J, Naitoh J et al. Sarcomatoid renal cell carcinoma: biologic behavior, prognosis, and response to combined surgical resection and immunotherapy. J Clin Oncol 1999; 17:523-528.
7. Elson PJ, Witte RS, Trump DL. Prognostic factors for survival in patients with recurrent or metastatic renal cell carci­noma. Cancer Res 1988; 48(24 Pt l):7310-7313.
8. Figlin RA. Renal cell carcinoma: management of advanced disease. J Urol 1999; 161:381-386.
9. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal cell cancer. N Engl J Med 2001; 345:1655-1659.
10. Frank I, Blute ML, Cheville JC et  al. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol 2002; 168:2395-2400.
11. Frank I, Blute ML, Weaver AL et al. TNM staging alone is inadequate for predicting cancer-specific survival follow­ing radical nephrectomy for unilateral renal cell carcinoma. J Urol 2001; 165:768A.
12. Fuhrman S, Lasky C, Limas С. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982; 6:655-663.
13. Gelb AB. Renal cell carcinoma: current prognostic factors. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 1997; 80:981-986.
14. Haitel A, Wiener HG, Baethge U et al. MDM2 expression as a prognostic indicator in clear cell renal cell carcinoma: comparison with p53 overexpression and clinicopathological parameters. Clin Cancer Res 2000; 6:1840-1844.
15. Haitel A, Wiener HG, Migshitz B et al. Proliferating cell nuclear antigen and MIB-1. An alternative to classic prognostic indicators in renal cell carcinomas? Am J Clin Pathol 1997; 107:229-235.
16. Han KR, Pantuck AJ, Bui MH et al. Number of metastatic sites rather than location dictates overall survival of patients with node-negative metastatic renal cell carcinoma. Urology 2003; 61:314-319.
17. Igarashi T, Tobe T, Nakatsu HO et al. The impact of a 4 cm cutoff point for stratification of TINOMO renal cell carcinoma after radical nephrectomy. J Urol 2001; 165:1103-1106.
18. Jacobs EL, Clare-Salzler MJ, Chopra IJ et al. Thyroid function abnormalities associated with the chronic outpa­tient administration of recombinant interleukin-2 and recombinant interferon-alpha. J Immunother 1991; 10:448-455.
19. Javidan J, Strieker HJ, Tamboli P et al. Prognostic significance of the 1997 TNM classification of renal cell carci­noma. J Urol 1999; 162:1277-1281.
20. Jemal A, Thomas A, Murray T et al. Cancer statistics, 2002. Ca Cancer J Clin 2002; 52:23-47.
21. Jennigs SB, Gnarra JR, Walther MM et al. Renal cell carcinoma. Molecular genetics and clinical implications. Surg Oncol Clin North Am 1995; 4:219-229.
22. Kanamaru H, Mori H, Sasaki M et al. Histologic character­istics of renal cell carcinomas with lymph node metastasis. Int J Urol 1997; 4:451-455.
23. Kanamaru H, Sasaki M, Miwa Y et al. Prog­nostic value of sarcomatoid histology and volume-weighted mean nuclear volume in renal cell carcinoma. BJU Int 1999; 83:222-226.
24. Kovacs G. Molecular genetics and diagnosis of renal cell tumors. Urologe A 1999; 38:433-441.
25. Lam JS, Belldegrun AS, Figlin RA. Tissue array-based predictions of pathobiology, prognosis, and response to treatment for renal cell carcinoma therapy. Clinical Cancer Research 2004; 10:6304-6309.
26. Leibovich ВС, Han K, Bui MHT et  al. Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2003; 98:2566-2575.
27. Ljungberg B, Landberg G, Alamdari FL. Factors of importance for prediction of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma, treated with or without nephrectomy. Scand J Urol Nephrol 2000; 34:246-251.
28. Maldazys JD, deKemion JB. Prognostic factors in metastatic renal carcinoma. J Urol 1986; 136:376-379.
29. Mani S, Todd MB, Katz K et al. Prognostic factors for survival in patients with metastatic renal cancer treated with biological response modifiers. J Urol 1995; 154:35-40.
30. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H et al. For the European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Radical nephrectomy plus interferon alfa based  immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358:966-970.
31. Moch H, Gasser T, Amin MB et al. Prognostic utility of the recently recommended histologic classification and revised TNM staging system of renal cell carcinoma: a Swiss experience with 588 tumors. Cancer 2000; 89:604-614.
32. Morell-Quadreny I, Clar-Blanch F, Fennollosa-Enterna B et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) as a prognostic factor in renal cell carcinoma. Anticancer Res 1998; 18:677-682.
33. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA et al. Interferon alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:289-296.
34. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17:2530-2540.
35. Oda H, Nakatsuru Y, Ishikava T. Mutations of the p53 gene and p53 protein overexpression are associated with sarcomatoid transformation in  renal cell carcinomas. Cancer Res 1995; 55:658-662.
36. Pantuck AJ, Belldegrun AS, Figlin RA. Nephrectomy and interleukin-2 for metasiatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2001; 345:1711-1712.
37. Pantuck AJ, Zisman A, BeMegrun AS. The changing natural history of renal cell carcinoma. J Urol 2001; 166:1611-1623.
38. Papadopoulos I, Rudolph P, Weichert-Jacobsen K et al. Prognostic indicators for re­sponse to therapy and survival in patients with metastatic renal cell cancer treated with interferon alpha-2 beta and vinblastine. Urology 1996; 48:373-378.
39. Schafhauser W, Ebert A, Brod J et al. Lymph node involvement in renal cell carcinoma and sur­vival chance by systematic lymphadenectomy. Anticancer Res 1999; 19:1573-1578.
40. Srigley JR, Hutter RV, Gelb AB et al. Current prognostic factors – renal cell carcinoma: Workgroup # 4. Union In­ternationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 1997; 80:994-996.
41. Tarek M, Rony AJ, Wood L et al. Validation and extension of Memorial Sloan Kettering prognostic factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. The Third International Kidney Cancer Symposium 2004. p. 251-254.
42. Targonski PV, Frank W, Stuhldreher D et al. Value of tumor size in predicting survival from renal cell carcinoma among tumors, nodes and metastases Stage 1 and Stage 2 patients. J Urol 1994; 152(5 Pt 1):1389-1392.
43. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB et al. Renal cell carcinoma: prognostic significance of incidentally detected tumors. J Urol 2000; 163:426-430.
44. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB et al. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. J Urol 2000; 163:1090-1095.
45. Vasselli JR, Yang JC, Linehan WM et al. Lack of retroperitoneal lymphadenopathy predicts survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 2001; 166:68-72.
46. Vassilopoulou-Sellin R, Sella A, Dexeus FH et al. Acute thyroid dysfunction (thyroiditis) after therapy with interleukin-2. Horm Metab Res 1992; 24:434-438.
47. Weijl NI, Van der Harst D, Brand A et al. Hypothyroidism during immunotherapy with interleukin-2 is associated with antithyroid antibodies and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11:1376-1383.
48. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F et al. Improved prognosti­cation of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol 2001; 19:1649-1657.
49. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F et al. Mathematical model to predict individual survival for patients with renal cell carci­noma. J Clin Oncol 2002; 20:1368-1374.