Forty-nine men with lower limbs obliterating atherosclerosis (III-IV degree, indication for surgery) were examined. Activation of hemostasis was revealed. This phenomena intensified after stimulation of peripheral blood flow and persisted till discharge. Supplement of standard therapy with sulodexide limited degree of disturbances after surgery, accelerated normalization of hemostasis.

Ключевые слова: атеросклероз артерий нижних конечностей, сулодексид.

Введение

В последнее время среди больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей увеличивается удельный вес поражения подколенно-берцового сегмента [11]. Выбор хирургической тактики при хронической критической ишемии у таких пациентов является наиболее трудной задачей современной ангиохирургии [3]. Это связано с быстро прогрессирующим характером артериальной недостаточности при отсутствии возможности выполнения реконструктивно-восстановительной операции [10]. Ситуация усугубляется окклюзирующим процессом в вышележащих артериальных сегментах, наличием сопутствующих заболеваний, ограничивающих объем вмешательства [9].
В связи с этим, единственным выходом из этой ситуации является лечение, направленное на стимуляцию коллатерального кровообращения [5,7]. В последние годы для этой цели применяется реваскуляризирующая остеотрепанация [6], суть которой заключается в дозированной трепанации большеберцовой кости ишемизированной конечности на разных уровнях через биологически активные точки. Вместе с тем, приводимые результаты довольно разноречивы. Эффективность данной операции колеблется от 35-37% до 70-85% [9,12]. Такая разница объясняется как незначительным количеством наблюдений, так и отсутствием четких критериев, определяющих целесообразность этого оперативного вмешательства [4].
Еще одной причиной неудовлетворительных результатов существующих методов стимуляции периферического кровотока является то, что атеросклеротическое поражение сосудов создает угрозу тромбообразования из-за активации системы гемостаза. Данный процесс связан с тем, что процессы перекисного окисления липидов, вызванные местным дефицитом кислорода, сопровождаются ускорением генерации тромбина [2]. Угроза тромбообразования увеличивается и в связи с травматичностью самого оперативного вмешательства (выход тканевого тромбопластина из костно-мозгового канала).
Именно поэтому пути улучшения результатов лечения данной категории больных заключаются в коррекции гемокоагуляционных сдвигов на всех этапах комплексного лечения, включая и оперативное вмешательство.
Традиционное медикаментозное лечение периферических сосудистых расстройств базируется на использовании антикоагулянтов, дезагрегантов и спазмолитиков. Между тем, указанный лечебный комплекс не всегда оказывается неэффективным в качестве универсального метода купирования регионарного ишемического синдрома, а теория вазодилатации подвергается сомнению. В последнее время перспективы лечения связываются с новым препаратом сулодексидом, являющимся естественным гликозаминогликаном, получаемым из кишечника свиньи [8].
Целью настоящего исследования является изучение изменений системы гемостаза у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей с дистальной формой поражения, а также возможность коррекции ее сулодексидом во время комплексного лечения, включающего хирургическое вмешательство.

Пациенты. Материал и методы

В работу были включены 49 пациентов с дистальной формой облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. У всех больных была III-IV стадия заболевания по классификации Lerich-Fontaine (1954) в модификации академика РАМН А.В. Покровского (1979). Пациенты предъявляли жалобы на боль в покое и во время сна, не купирующуюся лекарственными препаратами. Отмечался цианоз стоп, атрофия мышц, некротические изменения (язвы) на пальцах стоп. Пульсация дистальных магистральных артерий, начиная с подколенной, отсутствовала.
Диагноз устанавливали на основании ультразвуковой допплерографии и рентгеноконтрастной ангиографии. У всех пациентов была окклюзия на бедренно-подколенном и подколенно-берцовом уровне. Реконструктивно-восстановительная операция была невозможна.
Пациенты получали стандартную кратковременную предоперационную терапию: обезболивающие препараты (трамал 2 мл 2 раза в сутки, промедол 2% 1 мл 1 раз в сутки), реополиглюкин (400 мл в сутки), никотиновую кислоту (1% раствор 10 мл, предварительно растворив в 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида). Антикоагулянты до операции не вводили.
Оперативное вмешательство заключалось в выполнении поясничной симпатэктомии, реваскуляризирующей остеотрепанации большеберцовой кости и ампутации пальцев стопы при наличии выраженных некротических изменений.
После выполнения операции все пациенты были разделены на две группы методом простой рандомизации. Основную группу составили 25 человек, которым сразу же после операции был назначен сулодексид (по 600 ЛЕ 2 раза в сутки, предварительно растворив в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия, в течение 5 дней, затем пероральный прием препарата по 250 ЛЕ 2 раза в день в течение 25 дней).
В группу сравнения были включены 24 пациента, которые не получали сулодексид. Сразу же после операции им назначали: гепарин по 5000 ЕД 2 раза в сутки подкожно в течение 5 дней; пентоксифиллин по 5 мл 2 раза в сутки, предварительно растворив в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида, в течение 5 дней, затем пероральный прием по 400 мг 3 раза в сутки.
Контрольную группу составили 29 пациентов мужского пола в возрасте 40-60 лет без признаков атеросклеротического поражения магистральных артерий (доноры крови).
Пробы крови брали за сутки до операции, на 2-й день после вмешательства и на 7-е сутки после операции. Наряду с общеклиническими анализами крови, проводили исследование тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, определяя содержание фибриногена, растворимых комплексов фибринмономеров, тромбоцитарных факторов ТФ3 и ТФ4, продуктов деградации фибрина (маркеров внутрисосудистого свертывания крови), активированное время рекальцификации, активированное частичное тромбопластиновое время, общую коагулирующую активность тромбоцитов, их спонтанную и АДФ-агрегацию [1].
Для обработки результатов применяли параметрические и непараметрические статистические методы (критерий t-Стьюдента, c²). Выявленные закономерности и связи изучаемых параметров между группами и признаками считали значимыми при вероятности безошибочного прогноза P=95% и более (p<0,05).

Результаты и обсуждение

Результаты исследования системы гемостаза у оперированных больных представлены в таблице.
Прежде всего, следует отметить отсутствие достоверных отличий в показателях гемостаза у больных основной группы и группы сравнения.
Анализ полученных данных показал, что у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с дистальной формой поражения при поступлении в стационар отмечены признаки активации системы гемостаза. Это проявлялось в повышении общей коагуляционной активности тромбоцитов, их спонтанной и АДФ-агрегации. Данные показатели достоверно отличались от показателей у здоровых людей. Характерным изменением было увеличение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови – продуктов деградации фибрина, растворимых комплексов фибринмономеров, D-димеров, тромбоцитарных факторов ТФ3 и ТФ4.
Оперативное вмешательство, будучи экстремальным воздействием, приводило к дальнейшему усугублению гиперкоагуляции у больных группы сравнения. На 2-е сутки после операции все компоненты тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза оказались повышены гораздо в большей степени, чем до операции. Все это происходило, несмотря на назначенную антикоагулянтную и дезагрегантную терапию.
В основной группе на 2-е сутки отмечена противоположная тенденция. Общая коагулирующая активность тромбоцитов, спонтанная и АДФ-агрегация снизились по сравнению с дооперационным уровнем и даже достоверно не отличались от контрольной группы. Аналогичные изменения отмечены и в динамике маркеров внутрисосудистого свертывания крови.
На 7-е сутки в группе сравнения выраженность признаков активации тромбоцитов стала меньше под влиянием антикоагулянтной и дезагрегантной терапии.

Таблица Показатели системы гемостаза у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей
Показатель	Контроль	Группа	До операции	После операции
				На 2-е сутки	На 7-е сутки
Тромбоциты, х109/л	257,1+23,24	Сравнения	284,9+10,80	280,2+19,70	256,4+21,43
		Основная		298,9+15,42	321,0+19,40
Общая коагулирующая активность тромбоцитов, %	79,4+3,35	Сравнения	87,8+2,05⁽¹⁾	99,1+1,9(2)	93,4+2,1^(2,4)
		Основная		83,7+1,74⁽³⁾	72,8+2,71^(2,3,4)
Спонтанная агрегация тромбоцитов, %	4,0+0,15	Сравнения	4,4+0,08 ⁽¹⁾	5,9+0,15(2)	4,8+0,09^(2,4)
		Основная		4,5+0,12⁽³⁾	3,6+0,05^(2,3,4)
АДФ-агрегация тромбоцитов, %	55,7+1,11	Сравнения	59,8+1,60 ⁽¹⁾	72,9+0,61⁽²⁾	66,1+0,30^(2,4)
		Основная		57,3+0,71⁽³⁾	49,5+0,85^(2,3,4)
Тромбоцитарный фактор ТФ3, %	83,2+1,70	Сравнения	89,8+2,10 ⁽¹⁾	98,0+1,35⁽²⁾	92,7+1,40⁽⁴⁾
		Основная		78,8+0,92^(2,3)	75,3+1,21^(2,3,4)
Тромбоцитарный фактор ТФ4, %	3,6+0,08	Сравнения	3,9+0,08⁽¹⁾	4,8+0,03 ⁽²⁾	4,3+0,03^(2,4)
		Основная		3,5+0,04^(2,3)	3,0+0,05^(2,3,4)
Фибриноген, г/л	2,1+0,05	Сравнения	2,3+0,05 ⁽¹⁾	2,8+0,10⁽²⁾	2,6+0,03^(2,4)
		Основная		2,2+0,04⁽³⁾	2,1+0,04^(2,3)
Продукты деградации фибриногена, мг%	14,8+0,45	Сравнения	19,8+0,40⁽¹⁾	23,7+1,12 ⁽²⁾	19,8+1,30⁽⁴⁾
		Основная		14,6+0,40^(2,3)	11,8+0,83^(2,3,4)
Растворимые комплексы фибринмономера, мкг/мл	24,3+0,48	Сравнения	27,3+0,12⁽¹⁾	34,8+0,75⁽²⁾	26,9+0,75^(1,2,3)
		Основная		22,4+0,86^(1,2,3)	17,7+1,00^(1,2,3,4)
D-димеры, нг/мл	0,23+0,025	Сравнения	0,27+0,017	0,45+0,020⁽²⁾	0,36+0,017^(1,2,4)
		Основная		0,26+0,021^(2,3)	0,23+0,014⁽³⁾

Примечание:
⁽¹⁾ - достоверные различия по сравнению с контрольной группой,
⁽²⁾ – достоверные различия по сравнению с дооперационными данными,
⁽³⁾ - достоверные отличия основной группы от группы сравнения,
⁽⁴⁾ – достоверные отличия по сравнению с показателями на 2-е сутки.

Но общая коагулирующая активность тромбоцитов, спонтанная и АДФ-агрегация все еще достоверно отличались от контрольной группы. Содержание маркеров внутрисосудистого свертывания крови снизилось, но оставалось выше контрольного.
У больных основной группы на 7-е сутки уменьшились по сравнению с контролем активность тромбоцитов и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови, исключая уровень D-димеров, который сравнялся с контролем.
Содержание фибриногена в группе сравнения было повышено на всех этапах наблюдения. В основной группе оно совпадало с контролем, будучи достоверно ниже, чем в группе сравнения соответствующих этапов забора проб крови.
Проведенное исследование показало, что облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей с дистальной формой поражения сопровождается гиперкоагуляционными сдвигами. Активное участие в этом процессе тромбоцитов связано с их ролью в перекисном окислении липидов: тромбоциты являются важнейшим источником продуктов липопероксидации в крови. Ишемия и гипоксия мышц нижних конечностей, вызывая усиление перекисного окисления липидов, приводят к повышению активности тромбоцитов. Поэтому речь может идти о развитии у таких больных скрытой, или хронической формы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Появление гиперкоагуляционного потенциала является защитной реакцией организма на операционную травму, впрочем, как и на любую другую травму. В условиях уже существующей при облитерирующем атеросклерозе гиперкоагуляции возможно развитие развернутой картины ДВС-синдрома с последующими клиническими проявлениями в виде тромбоза дистального русла, нарушения путей оттока и усугубления ишемии.
Применение сулодексида оказывает положительное влияние на оба звена системы гемостаза. Данный эффект возникает быстрее и носит более выраженный характер, чем применение традиционных антикоагулянтов и дезагрегантов. Аналогичный эффект гепарина был достигнут лишь к концу первой недели после операции. Кроме того, в отличие от гепарина, лечение сулодексидом было возможно более длительное время без каких-либо побочных явлений.
Нормализация системы гемостаза позволила улучшить результаты хирургического лечения по стимуляции коллатерального кровообращения. Так, среди 25 пациентов основной группы предпринятое вмешательство (реваскуляризирующая остеотрепанация с поясничной симпатэктомией) оказалось эффективным у 22 больных. У 3 человек критическая ишемия не была купирована, и больным потребовалась ампутация на уровне средней трети бедра. В группе сравнения ампутация потребовалась у 9 из 24 пациентов. Полученные результаты оказались статистически достоверными:c²=4,31, p<0,05).

Заключение

Лечение больных с дистальной формой облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей требуют обязательной коррекции существующих гемостазиологических сдвигов. Пути улучшения результатов при этом заключаются в применении сулодексида. Особенность данного препарата совершенно нового поколения состоит в том, что он быстро оказывает одновременно антитромботическое, профибринолитическое, антикоагулянтное и вазопротективное действие на уровне микрососудов.

Список литературы

1. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. – Томск: ТГУ, 1980. – 313 с.
2. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Горбатиков К.В. и др. Гемостатические сдвиги при аорто-бедренном и бедренно-подколенном шунтировании у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей // Хирургия. – 2004. - №10. С. 38-41.
3. Гавриленко А.В., Лисицкий Д.А. Прогнозирование результатов реконструктивных операций на сосудах нижних конечностей.- М.: МНПИ, 2001.- 80 с.
4. Гавриленко А.В., Кохан Е.П., Абрамян А.В. и др. Применение поясничной симпатэктомии в лечении облитерирующий заболеваний артерий нижних конечностей - современный взгляд на проблему // Ангиология и сосудистая хирургия.- 2004.- №3.- С.90-95.
5. Давыденко В.В., Мачс В.М. Стимулированный ангиогенез – новое направление в лечении при ишемических состояниях // Вестник хирургии. – 2000. - №1. – С.117-120.
6. Зусманович Ф.Н. Реваскуляризирующая остеотрепанация в лечении хронической критической ишемии конечностей // Хирургия. – 1999. - №4.- С. 10-12.
7. Каримов З.З., Бахритдинов Ф.Ш., Соатов Р.Р., Лихачева Т.А. Симпатэктомия и внутриартериальная перфузионная терапия при критической ишемии нижних конечностей // Вестник хирургии. – 1999. - №5. – С.19-21.
8. Коваленко В.И., Калитко И.М., Кочубей В.П. Вессел дуэ ф (сулодексид) в комплексном лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей: Методическое пособие для врачей.- М., 2002.- 28 с.
9. Лосев Р.З., Буров Ю.А., Москаленко А.Н. и др. Хирургическое лечение больных с критической ишемией нижних конечностей атеросклеротического генеза // Вестник хирургии. – 1999. - №4. – С.42-44.
10. Покровский А.В., Дан В.Н., Чупин А.В. и др. Можно ли предсказать исход реконструктивной операции у больных с ишемией нижних конечностей на основании дооперационных исследований // Ангиология и сосудистая хирургия.- 2002.- №3.- С.102-109.
11. Савельев В.С., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. – М.: Медицина, 1997.- 160 с
12. Шевцов В.И., Бунов В.С., Гордиевских Н.И. Влияние туннелизации на давление в полости большеберцовой кости при артериальной недостаточности в конечности // Вестник хирургии. – 1999. - №6. – С.43-46.