Возможности использования гликозаминогликанов в комплексной терапии больных сахарным диабетом 2 типа с нейро-ишемической формой синдрома диабетической стопы

А.Ю.Токмакова*, Д.Н.Староверова*, Н.А.Мыскина**
*ГУ Эндокринологический научный центр РАМН
**Московский городской диабетологический центр

Одной из ведущих причин инвалидизации и смертности более чем  половины больных сахарным диабетом (СД) являются поздние макрососудистые осложнения, в том числе облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей (1,2,4).  При диабете различные осложнения атеросклероза являются непосредственной причиной смерти в 27% случаев при длительности заболевания до 35 лет и в 67% случаев – 40 лет и более (1,4). Частота ишемической болезни сердца, поражения сосудов мозга и периферических артерий у лиц с СД возрастает в 2-4 раза по сравнению с общей популяцией (2,8,9). При  нарушениях углеводного обмена часто обнаруживается быстропрогрессирующая форма артериосклеротических изменений. В качестве ее причины обсуждается дисфункция эндотелия, вызванная хронической гипергликемией (3,11). Хотя связь между сахарным диабетом и патологией сосудов остается не выясненной до конца, считается, что потеря регуляторной способности эндотелия лежит в основе этого процесса (5,12,13).
В популяционных исследованиях было показано, что атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей диагностируется у 15 – 30% пациентов с СД 2 типа (11,14). Достоверность получаемых данных, в основном, определяется выбором используемых диагностических методов(94). Более достоверными могут считаться работы, использующие для верификации диагноза инструментальные методики, такие как допплерография и сегментарная допплероманометрия с вычислением лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) (11,15).
Поражение магистральных артерий нижних конечностей приводит к критической ишемии, которая характеризуется болями в покое и развитием некротических дефектов, что соответствует III и IV степени недостаточности кровообращения конечности по классификации Фонтейна-Покровского (11). Для больных диабетом клиническая картина этих стадий несколько изменяется. Диабетическая нейропатия снижает болевую чувствительность, что ведет к нивелированию ранних признаков нарушения кровотока и, как следствие, позднее обращение пациентов за медицинской помощью (1, 15).
Значимую роль в патогенезе диабетических ангиопатий играют изменения системы гемостаза. Выраженные гемореологические дефекты отмечаются уже на ранних стадиях поражения сосудистой системы   и характеризуются повышением вязкости крови и плазмы, агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов, а также фибринолитической активности плазмы (3,6,7). Это определяет целесообразность включения препаратов, влияющих не состояние гемостаза, в комплексную терапию больных сахарным диабетом и макроангиопатией.
ВЕССЕЛ ДУЭ Ф (СУЛОДЕКСИД), являющийся гликогаминогликаном, состоящим из гепариноподобной фракции и дерматансульфата,  используется в течение более 20 лет для лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Препарат обладает выраженным антитромботическим воздействием, что обусловлено подавлением фактора Ха и, в меньшей степени, тромбина за счет присоединения к антитромбину III и кофактору II гепарина. Согласно результатам большого числа клинических исследования (3),Весел Дуэ Ф обладает  существенной профибринолитической активностью, которая обусловлена увеличением продукции простагландинов, усилением выделения тканевого активатора плпзминогена и уменьшением содержания ингибитора тканевого активатора плазминогена.
Мы попытались оценить  влияние ВЭССЕЛ ДУЭ Ф на состояние кровотока в артериях нижних конечностей и оксигенацию мягких тканей стоп у больных сахарным диабетом, осложненным нейро-ишемической формой синдрома диабетической стопы.
В исследование были включены 30 больных сахарным диабетом 2 типа ( 19 женщин и 11 мужчин ) в возрасте от 58 до 75 лет ( средний возраст 64,3±1,2 года ). Длительность заболевания диабетом составляла от 2 до 23 лет (14,8±1,7 лет). Большинство больных предъявляли жалобы на перемежающуюся хромоту, отеки стоп и голеней, изменение цвета конечностей, у 53,8% имелись язвенные дефекты стоп I – II ст. по Wagner.
В ходе исследования оценивались: уровень компенсации углеводного обмена по содержанию гликированного гемоглобина А1с, показатели липидного спектра сыворотки крови ( общий холестерин, триглицериды, HDL, LDL ), состояние системы гемостаза, состояние периферического артериального кровотока по данным ультразвуковой допплерографии и допплерометрии с подсчетом лодыжечно-плечевого индекса, уровень оксигенации мягких тканей стоп по результатам транскутанной оксиметрии. Исследование состояния глазного дна проводилось до начала лечения и после его окончания.
Лечение сахарного диабета проводилось как с помощью инсулинотерапии (55,6%), так и пероральными сахароснижающими препаратами (40,7%); один больной (3,7%) получал только диетотерапию. Уровень компенсации сахарного диабета всех пациентов до начала лечения мог быть оценен как удовлетвори-тельный (НвА1с 8,4±0,3%, при норме 6,4% , исследование иммуноферментным методом на анализаторе АМХ фирмы EBBOTT).
Липидный спектр сыворотки крови исследовался с помощью биохимического анализатора SPECTRUM (ABBOTT). У всех больных была выявлена гиперлипидемия, в основном за счет повышения уровней общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Состояние системы гемостаза оценивалось по данным тромбоэластографии (ТЭГ: r, K, ma, S, T) и показателям протромбинового (ПТВ), тромбинового (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Определяли также содержание фибриногена методом Clauss и растворимых комплексов мономеров фибрина (Lipinski). Показатели системы гемостаза у больных до начала лечения представлены в таблице 2.

Таким образом,  до лечения гиперкоагуляция была выявлена у 73% больных, включенных в исследование.
Исследование состояния магистрального кровотока в артериях стоп и голеней проводилась посредством ультразвуковой допплерографии на аппарате ANGIODOP (Франция), показатели оценивались с помощью компьюторной системы АНГИОПЛЮС (Россия). До начала лечения у всех пациентов выявлялось значительное снижение скорости магистрального кровотока, средней скорости кровотока и пульсового индекса в периферических артериях. При подсчете лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) (систолическое АД в артерии стопы\систолическое АД в плечевой артерии) выявилось его значительное снижение у всех обследованных больных. Данные ультразвуковой допплерографии и допплерометрии представлены в таблице 3.

Таким образом, до начала терапии у всех больных, включенных в исследование, отмечалось выраженное снижение кровотока в артериях стоп и голеней.
Трофические язвы стоп были диагностированы у 28 из обследованных больных (I ст. – у 57%, II ст.- у 43%). Транскутанная оксимертрия проводилась с помощью оксиметра Radiometr (Дания) в положении пациента лежа и сидя. Датчики устанавливались в краевой зоне язвенного дефекта. Полученные результаты сравнивались со значением напряжения кислорода в мягких тканях симметричной зоны непораженной конечности.
Проведенные исследования показали достоверное снижение оксигенации зоны трофической язвы по сравнению с симметричной зоной непораженной конечности (пораженная конечность – 20,09±1,3 мм рт. ст., непораженная – 28,1±0,9 мм рт.ст., р>30 мм рт.ст.) что подтверждает диагноз облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у пациентов, включенных в исследование.
Изучение состояния глазного дна, проведенное до начала леченя позволило выявить диабетическую ретинопатию I ст. у 9 обследованных, II ст.- у 21.
Результаты проведенного обследования позволили диагностировать у больных нейро-ишемическую форму поражения нижних конечностей, протекающую на фоне удовлетворительной компенсации сахарного диабета и проявляющуюся как субъективно, так и при проведении лабораторных и инструментальных тестов.
Терапия препаратом ВЕССЕЛ ДУЭ Ф проводилась по следующей схеме: 600 ЕВЛ внутримышечно 1 раз в сутки в течение 10 дней без перерывов на выходные дни, затем по 500 ЕВЛ ( 2 капсулы ) перорально1 раз в сутки в течение 72 дней. Лечение язвенных дефектов стоп проводилась по стандартной методике с использование жидких антисептиков и атравматичных повязок, разгрузки пораженной конечности. Системная антибактериальная терапия не проводилась.
Аллергическая реакция на вводимый препарат отметили 2 больных ( сыпь-  1 больной, кожный зуд в месте инъекции - 1 больной). У одного пациента возникли диспепсические расстройства на фоне перорального приема Вессел Дуэ Ф. Эти три пациента в дальнейшем были исключены из исследования.
Уже через 2 недели от начала терапии все больные отметили уменьшение интенсивности перамежающейся хромоты. При повторном допплерографическом и допплерометрическом исследовании зарегистрировано увеличение скорость магистрального кровотока в артериях стоп и голеней: средняя скорость кровотока от 0,74±0,06 см/с до 1,41±0,31 см/с (р0,05) ,линейная скорость кровотока от 4,88±1,54 см/с до 4,94±0,34 см/с (р0,05), ЛПИ от 0,77±0,02 до 0,91±0,02 (р0,001).
Через 8 недель лечения  положительная динамика в клинической картине стала более отчетливой: увеличились средняя скорость кровотока и линейная скорость кровотока, наметилась положительная динамика в показателях уровней липидов крови (началось снижение уровня ЛПВП и общего холестерина сыворотки), но эти изменения были недостоверны. Начались изменения показателей тромбоэластограммы в сторону нормокоагуляции. Наиболее выраженным было снижение ТВ, уровня фибриногена. Также через 8 недель полную эпителизацию язвенных дефектов стоп и голеней отметили более половины (57,2%) больных.
Окончательная оценка эффективности лечения больных препаратом ВЕССЕЛ ДУЭ Ф проводилась через 16 недель. Уровень компенсации сахарного диабета у всех пациентов практически не изменился и остался удовлетворительным (НвА1с 8,1±0,3%).
Состояние липидного обмена обследованных больных улучшилось, но изменения отдельных показателей спектра были недостоверны. Полученные результаты представлены в таблице 4.

Полученные данные позволили отметить незначительное гиполипидемическое действие ВЕССЕЛ ДУЭ Ф у больных сахарным диабетом 2 типа и диабетической макроангиопатией.
Состояние свертывающей системы крови на фоне проведенного лечения изменилось следующим образом: нормокоагуляции удалось достичь у 97,6% больных, что может быть представлено на рисунке 1. Сравнительная оценка отдельных показателей гемостаза представлена в таблице 5.

Полученные данные позволяют говорить о стойкости изменений отдельных показателей гемостаза у больных сахарным диабетом 2 типа.
При сравнении показателей ультразвуковой допплерографии и допплерометрии получены следующие результаты (таблица 6).

Таким образом, ультразвуковые методы исследования подтверждают улучшение периферической артериальной циркуляции на фоне приема гликозаминогликанов.
Полной эпителизации язвенных дефектов стоп через 16 недель удалось достичь у 68% больных. Несмотря на значительное улучшение оксигенации тканей пораженной зоны (рисунок 2), интенсивность репаративных процессов в ранах была недостаточной, что, вероятно, связано с наличием инфекции. Таким образом, даже значительное улучшение микро- и макроциркуляции у больных с нейро-ишемической формой синдрома диабетической стопы не должно исключать системные антибиотики из комплексной терапии.

Исследование состояния глазного дна, проведенное после окончания курса терапии, позволило констатировать стабилизацию клинической картины у 14 больных (54,8%). У остальных пациентов было отмечено прогрессирование диабетической ретинопатии, что потребовало проведения лазерфотокоагуляции сетчатки.
Таким образом, препарат ВЕССЕЛ ДУЭ Ф может быть оценен как достаточно эффективный и являться препаратом выбора в комплексной терапии больных сахарным диабетом 2 типа, имеющих поражения нижних конечностей нейро-ишемического генеза. В то же время, применение данного препарата в качестве монотерапии возможно лишь у пациентов с умеренно выраженной дислипидемией, так как указанное лекарственное средство не обладает достаточно выраженной гиполипидемической активностью. Для полной нормализации состояния гемостаза у больных СД 2 типа требуются более длительные курсы лечения (возможно, увеличение продолжительности парентеральной терапии) или увеличение дозировок при пероральном приеме. Улучшение оксигенации тканей у больных с язвенными дефектами стоп не является единственным условием успешного лечения нейро-ишемической формы синдрома диабетической стопы. Антибиотикотерапия является абсолютно показанной в этой группе пациентов.

Литература:

1. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю., Дедов И.И /  Синдром диабетической стопы. // Сахарный диабет. - 2001. -  № 2. -  С. 2 – 8.
2. Балаболкин М.И. /  Диабетология. //  М. -   Изд. «Медицина». - 2000. -  672 с.
3. В.Б.Бреговский, А.Г.Залевская, И.А.Карпова и соавт. «Применение сулодексида при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей у больных сахарным диабетом»/Сборник «Сулодексид. Механизмы действия и опыт клинического применения»//М.2000 с.57-64.
4. Чазов Е.И // Терапевтический архив. -  1997. -  №  9. -  С. 5.
5. Шестакова М.В. /  Дисфункция эндотелия – причина или следствие метаболического синдрома? //  РМЖ. -  2001; №9(2); с. 88.
6. Ceriello A., Giugliano D., Quatraro A. et al. /  Induced hyperglycemia alters antitrhrombin III activity but not its plasma concentration in healthy normal subjects. //  Diabetes. -  1987. - 36. -  P. 320 – 323.
7. Ceriello A., Giugliano D., Quatraro A. et al. / Evidence for a hyperglycemia-related decrease of antitrhrombin III-thrombin complex formation in humans. //  Diabetologia. -  1990. - 33. -  P. 163 – 167.
8. Jude E.B., Oyibo S.O., Chalmers N., Boulton A.J.M. /  Peripheral    arterial disease in diabetic and nondiabetic patients. //  Diabetes Care. -  2001. - 24. -  P. 1433 – 1437.
9. Kenneth O. /  Peripherial arterial disease. //  Lancet - 2001. -  358. -  P. 1257 – 1264.
10. King T.A., DePalma R.G., Rhodes R.S. /  Diabetes mellitus and atherosclerotic involvement of the profunda femoris artery./ /  Surg Gynecol Obstet. -  1984. - 159. -  P. 553 – 556.
11. Levin M.E. and O'Neal's. /  The diabetic foot. -  6th edition//  Edited by J. H. Bowker, M.A. Pfeifer. 2001. - 790 р.
12. Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes (MiSAD) Group: Prevalence of unrecognized silent myocardial ischemia and its association with atherosclerotic risk factors in noninsulin-dependent diabetes mellitus. //  Am.J.Cardiol. – 1997. – vol.79, N2. -  P.134-9.
13. Morici M., Di Marco A., Sestito D.  et al. /   The impact of coexistent diabetes on the prevalence of coronary heart disease. //  J.Diabetes. Compl. – 1997. – vol.11, N5. – P.268-73.
14. Stoffers H.E., Kaiser V., Knottnerus J.A. /  Prevalence in general practice. In: Fowkes FGR, ed. Epidemiology of peripheral vascular disease. London: Springer-Verlag. -  1991. - pp. 109-15.
15. Stoffers H.E., Rinkens P.E., Kester A.D., Kaiser V., Knottnerus J.A. /  The prevalence of asymptomatic and unrecognized periferial arterial occlusive disease. //  Int J Epidemiol - 1996. - 25. -  P. 282 – 290
16. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). //  Lancet. -  1998. - 352. -  P. 837 – 853.
17. UK Prospective Diabetes Study Group: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). XV. Overview of 6 year's therapy of type II diabetes: a progressive disease. //  Diabetes. – 1995. -  vol.44. – P.1249-58.