Гепариноиды

Термином “гепариноиды” обозначаются сульфатированные мукополисахариды, родственные гепаринам по структуре, но не идентичные им по многим особенностям действия, которые относятся, главным образом, к гликозаминогликанам (ГАГ) и пентасахаридам. В организме натуральные ГАГ, подобно гиалуроновой кислоте, являются составной частью межуточной соединительной ткани, содержащиеся в большом количестве в субмукозе, хрящах, в базальной мембране и в среднем слое кровеносных сосудов, фиксированы на эндотелии, поддерживая его отрицательный заряд, тромборезистентность и устойчивость ко многим повреждающим факторам, в том числе к воздействию протеаз, экзо- и эндотоксинов, иммунных комплексов и др. Они регулируют проницаемость стенок капилляров, а также микроциркуляцию крови в органах и тканях.

Гепариноиды, используемые в лечебной практике, получают из тканей животных (чаще всего из слизистых оболочек) с последующим их фракционированием с теми или иными модификациями полусинтетическими методами. Входящие в эту группу вещества по многим важным характеристикам отличаются как от ОГ, так и от НМГ, в связи с чем они выделяются в самостоятельную группу лекарственных средств, которую, как справедливо подчеркивает Н. К. Breddin (1997), совершенно недопустимо относить к гепаринам.

В связи с этим, вышеназванный автор, как и многие другие исследователи, считает крайне неудачным сам термин “гепариноиды”, ибо он вводит в заблуждение многих не искушенных в этой проблеме клиницистов, ставящих знак равенства между НМГ и гепариноидами.

Наиболее изучено действие следующих групп гепариноидов, применяющихся в лечебно-профилактических целях:

1. Дерматан-сульфаты (ДС) - получаемые из слизистых оболочек тонкого кишечника или легких животных, отрицательно заряженные мукополисахариды, которые затем разделяются на низкомолекулярные фракции (НДС). К последним принадлежат препараты Desmin (средняя молекулярная масса 5600 Да) и Hemovassal (средняя молекулярная масса 5200 Да). По антикоагулянтному эффекту они в 5-10 раз слабее гепарина и реализуют свой эффект не только через AT III, но и в большей степени через гепариновый кофактор II, ингибируя как свободный тромбин, так и тромбин, связанный с фибрином, что препятствует росту тромбов. Они также слабо ингибируют фактор Ха и стимулируют выход из эндотелия в кровь TFPI. Но, в основном, их антитромботический эффект связан с активацией фибринолиза за счет умеренного усиления выхода из эндотелия в кровь ТПА и выраженного снижения активности ингибитора последнего - РАI-1. Такого рода стимуляция фибринолиза способствует ликвидации свежих тромбов, профилактирует рост и рецидивирование последних. Они также уменьшают стаз крови в зоне микроциркуляции и улучшают венозный отток.
В связи с этим, НДС используются в основном для вторичной профилактики тромбозов при нестабильной стенокардии, а также для предупреждения рецидивов инфарктов миокарда, хотя их преимущество перед другими методами антитромботической терапии пока не может считаться доказанным.
Главным достоинством НДС, как и других гликозаминогликанов, является то, что их можно применять как парентерально, так и путем приема внутрь, поскольку они не разрушаются в желудочно-кишечном тракте и хорошо всасываются. Это делает удобным их длительное применение с целью первичной и вторичной профилактики тромбозов, а также с лечебной целью для предупреждения увеличения массы уже сформировавшихся тромбов, стимуляции их лизиса.
Вводятся НДС вначале внутримышечно в дозах от 50 до 200 мг дважды в день, а затем - внутрь в капсулах по 300 мг в день. Препараты обладают длительным действием (период полуэлиминации из крови в зависимости от дозы колеблется в пределах 3-8 ч). Они слабо удлиняют АПТВ и, как правило, не вызывают геморрагических осложнений.

2. Гепарин-сульфаты (ГС). Препараты этой группы более эффективны и чаще применяются, чем дерматан-сульфаты. Они состоят из смеси ГАГ с молекулярной массой от 4000 до 12000 Да (в среднем 6000-8000 Да).
На долю собственно ГС в них приходится около 80-84%, а остальная часть представлена дерматан-сульфатом (около 10-20%). В некоторых из этих препаратов имеется также небольшая примесь хондроитин-сульфата.

К данной группе препаратов принадлежат сулодексид (Sulodexide или ВЕССЕЛ ДУЭ Ф) и ломопаран (Lomoparan, Orgaran). Они оказывают комплексное влияние на стенки кровеносных сосудов, вязкость и содержание липидов в крови, на сосудистую проницаемость и гемодинамику (особенно в микроциркуляторном русле), а также на различные звенья системы гемостаза - свертываемость крови, адгезию и агрегацию тромбоцитов, фибринолиз.

Среди всех факторов действия ГС наиболее важными являются следующие:

Вазопротекторный эффект - способность повышать отрицательный заряд эндотелиальных клеток и их резистентность к повреждающему действию многих веществ - экзо - и эндотоксинов, иммунных комплексов, ЛНП, лейкоцитарных протеаз (эластазы и др.), цитокинов и т. д. К этим свойствам ГС можно отнести и способность уплотнять и снижать повышенную проницаемость базальной мембраны капилляров (благодаря чему их применение особенно перспективно при нефропатиях с повышенным выделением белка с мочой), ослаблять формирование рыхлых атеросклеротических бляшек и пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) в стенках кровеносных сосудов.

Вазопротекторный эффект ГС самым непосредственным образом связан с тем, что благодаря повышению отрицательного заряда сосудистой стенки и стимуляции выброса из эндотелия простациклина, ослабляется адгезия тромбоцитов и лейкоцитов к интиме сосудов, агрегация кровяных пластинок и действие ростовых факторов клеток крови на пролиферацию ГМК, продукцию ими и перицитами фиброзной ткани. Поэтому, благодаря свойствам ГС препятствовать прогрессированию облитерирующих заболеваний артерий, ослабляется процесс стенозирования.

С указанными выше эффектами тесно связано гиполипидемическое и антисклеротическое действие ГС, обусловленное их способностью повышать содержание и активность липопротеинлипазы в циркулирующей крови, а также уровня холестерина, ЛПНП, триглицеридов и апопротеина B₁ при умеренном повышении уровня холестерина ЛПВП. Воздействуя одновременно на сосудистую стенку, ГС препятствуют отложению липидов и образованию рыхлых атеросклеротических бляшек.

Вполне понятно, что для достаточно значимого проявления указанных выше свойств ГС необходимо длительное их введение в организм. И здесь проявляются большие преимущества ГС перед гепаринами - возможность приема их внутрь, а не в инъекциях, а также неспособность вызывать при длительном применении снижения уровня AT III в плазме. При длительном применении ГС в значительно меньшей степени, чем при использовании гепаринов, формируется угроза развития геморрагических осложнений.

ГС снижают вязкость крови и улучшают ее микроциркуляцию, как за счет уменьшения концентрации в плазме липидов и фибриногена, так и за счет умеренного венотонического эффекта. Это уменьшение капилляровенозного стаза играет также важную роль в антитромботическом эффекте ГС.

ГС оказывают разностороннее влияние на систему гемостаза, которое отличается как качественно, так и количественно от действия обычного и низкомолекулярного гепарина. Основными сторонами этого действия ГС являются:

• способность препятствовать адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке и умеренно снижать их агрегационную функцию благодаря стимуляции поступления из эндотелия в кровь простациклина, ослаблению продукции в лейкоцитах фактора активации тромбоцитов (ПАФ), а также стимуляции через NО образования в тромбоцитах цАМФ;
• способность умеренно ингибировать в комплексе с AT III и через кофактор гепарина II фактор Ха и тромбин, хотя по этим эффектам ГС значительно уступают как обычному гепарину, так и НМГ;
• способность весьма существенно стимулировать фибринолиз за счет снижения активности в крови РАI-1 и повышения выхода из эндотелия ТПА. Многие исследователи считают эту сторону антитромботического действия ГС наиболее важной.
  Таким образом, по антитромботическому эффекту ГС занимают как бы промежуточное место между вазопротекторами, гепаринами, антиагрегантами и активаторами фибринолиза, действуя на все эти звенья системы гемостаза комплексно, но существенно слабее, чем представители каждой из перечисленных групп препаратов в отдельности.
• Ряд ГС не обладает существенным сродством к тромбоцитарному фактору 4 (ПФ-4) и не вызывает гепариновой тромботической тромбоцитопении. Поэтому их включают в терапию больных, у которых возникает это грозное осложнение гепаринотерапии. По нашим наблюдениям, в таких случаях антитромботическая терапия во многих случаях может быть продолжена препаратом Vessel Due-F (сулодексидом), а по данным ряда зарубежных авторов - данапароидом или оргараном (Warkentin, 1996: Fonda, 1997).

Все перечисленные выше особенности ГС, а также возможность их длительного лечебно-профилактического применения как парентерально, так и путем приема внутрь без контроля за параметрами системы гемостаза предопределили те “клинические ниши”, где целесообразно применение этих препаратов.

Способы введения, дозировка и области применения ГС

ГС дозируются в липопротеинлипазо-высвобождающих единицах (LRU или ЛПЛ ед.), не имеющих ничего общего ни с антитромбиновыми единицами, используемыми при дозировке обычного гепарина, ни с анти-Ха единицами, применяемыми для обозначения активности НМГ. Этим лишний раз подчеркивается особое положение ГАГ среди антитромботических и вазопротекторных препаратов, неправомочность их отнесения к низкомолекулярным гепаринам.

ГС, как и другие ГАГ, могут назначаться как парентерально, так и внутрь, поскольку они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Парентерально они чаще всего вводятся, в отличие от гепаринов, внутримышечно, что обеспечивает их хорошее поступление в кровь. Такое введение ТС допустимо, поскольку они, в отличие от гепаринов, крайне редко вызывают образование гематом в местах инъекций. Общей кровоточивости они так же, как правило, не вызывают, но, тем не менее, их не следует назначать при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при глубокой тромбоцитопении и наличии других факторов риска развития геморрагии, в том числе и при высокой неконтролируемой артериальной гипертензии. В более редких случаях ГС вводятся внутривенно.

При умеренной тромбоцитопении, связанной с антифосфолипидным синдромом, а также в случае развития гепариновой тромбоцитопении, развившейся или ставшей более выраженной в процессе применения обычного или низкомолекулярного гепарина, противотромботическую терапию можно продолжать препаратом Vessel Due-F (сулодексидом). В отличие от гепаринов, этот препарат не образует комплексных соединений с ПФ-4 и не усугубляет гепариновой тромбоцитопении. Мы имеем опыт успешного применения Vessel Due-F в комплексе с этапным плазмаферезом как при тромбоцитопении, связанной с антифосфолипидным синдромом, так и при гепариновой тромбоцитопении (З.С. Баркаган, 1998, 1999).

Период полувыведения ГС из крови составляет 4-8 ч. Поэтому чаще всего используется их двукратное введение больному в течение суток.

Сулодексид (Vessel Due-F) назначают вначале внутримышечно по 300 ЛПЛ ед 2 раза в сутки или по 600 ед однократно, а затем внутрь в капсулах в течение 30-70 дней и более длительно по две капсулы в день. Оргаран (ломопаран) может вводиться как подкожно, так и внутримышечно в дозах 750-1500 ед в сутки. Он, как и Vessel Due-F, хорошо резорбируется в кровь. Анти-Ха активность оргарана составляет около 10% такой же активности обычного гепарина, а анти-IIа - около 1% активности последнего. Период последействия его по анти-Ха активности равен, примерно, 25 ч, а по анти-IIа активности - 7 ч. По всем этим параметрам оргаран близок к сулодексиду. Он также может применяться в комплексной терапии гепарин-индуцированной тромбоцитопении, поскольку не образует комплексов с ПФ-4 и не индуцирует образования антител к тромбоцитам (Magnani, 1993: Chong, 1995: Warkentin, 1996, 1997).

Снижение вязкости крови и уровня в ней фибриногена и липидов при введениях ГС часто выявляется уже на 10-20-й день лечения. К этому же времени у больных с нефропатиями значительно ослабляется микроальбуминурия.

Улучшение параметров системы гемостаза (увеличение времени свертывания в АПТВ, снижение содержания фибриногена в крови, активация фибринолиза и др.) обнаруживается обычно уже в первые дни введения ГС. Однако гипокоагуляция при использовании этих препаратов носит умеренный характер, намного уступая таковой при гепаринотерапии. Вместе с тем, их способность активировать фибринолиз, снижать адгезию тромбоцитов к сосудистой стенке при умеренном снижении свертываемости крови, а также гиполипидемический и вазопротекторный эффекты позволяют применять эти препарагы не только для профилактики венозных тромбозов, но и для предупреждения роста и стимуляции лизиса уже имеющихся тромбов, а также для вторичной профилактики тромбозов артерий - периферических (при атеросклеротической и диабетической макроангиопатии), ишемиях миокарда и нестабильной стенокардии, преходящих нарушениях мозгового кровообращения.

Послеоперационные венозные тромбозы, в том числе при ортопедических операциях на бедре и тазобедренном суставе, эти препараты профилактируют более эффективно, чем декстран и варфарин, но уступают аналогичному действию фраксипарина и других НМГ. Вместе с тем, имеются, отдельные сообщения о том, что ГС достаточно эффективно профилактируют тромбозы глубоких вен у больных с мозговыми инсультами (Turpie et al., 1987, 1992).

В большом числе исследований показано также, что ГС улучшают венозный отток из конечностей больных с хронической венозной недостаточностью.

Однако наиболее важной областью применения ГС являются облитерирующие заболевания периферических артерий атеросклеротического и диабетического генеза (Capone-Brada, 1987; Pastiglione et al., 1986; Solla, Valle, 1986; Adreozzi et al., 1986; Pier-franceshi; Negrini et al., 1986 и др.), ишемии миокарда (Д.М. Аронов и др., 1994, 1995; Parenti et al., 1984; Finno, Colonna, 1985; Ferrati et al., 1985 и др.) и атеросклеротическое поражение сосудов мозга с сенильными нарушениями психики. Они успешно применяются также в комплексной терапии атеросклероза.

Особой областью применения ГС является лечение нефропатий, сопровождающихся альбуминурией и микроальбуминурией - при диабете, гломерулонефритах и токсикозах беременности, что связано с нормализующим воздействием этих препаратов на микроциркуляцию и проницаемость стенок капилляров и базальных мембран, уменьшением продукции матрикса (Л.А. Руяткина, З.Г. Бондарева, 1997; Gambaro, Baggio, 1993, 1996 и др.). Успешно используются эти препараты и в терапии нарушений микроциркуляции и сосудистой проницаемости в других органах, в том числе при ретинопатиях, фетоплацентарной недостаточности и т. д.

Таким образом, ГС применяются, в основном, в следующих клинических ситуациях:

• В первичной и вторичной профилактике венозных и артериальных тромбозов.
• В комплексной терапии гиперлипидемий и облитерирующих заболеваний периферических, мозговых и коронарных артерий сердца (при нестабильной стенокардии), в том числе у больных диабетом.
• При диабетической микроангиопатии и нефропатии.
• При капиллярно-венозном стазе и трофических нарушениях в конечностях.
• При гепариновой тромбоцитопении в случае необходимости продолжать антикоагулянтную терапию (в сочетании с плазмаферезом), в том числе и у больных с антифосфолипидным синдромом.
• При недостаточности мозгового кровообращения в старческом возрасте и сенильной депрессии (кроме случаев перенесенного геморрагического инсульта).

Контролируется ГС-терапия общими коагуляционными тестами (АПТВ, уровень фибриногена и др.), динамическим определением агрегации тромбоцитов и липидного спектра сыворотки крови, а также методами, характеризующими состояние макро- и микроциркуляции.

Наряду с вазопротекторными свойствами, ГС оказывают укрепляющее действие на другие соединительнотканные образования, способствуют их восстановлению и заживлению. Но в этих случаях предпочтение отдается другим ГАГ, репаративное действие которых на хрящи и другие ткани значительно более выражено, чем у ГС. К таким препаратам относится, в частности, один из представителей ГАГ - препарат Dona фирмы “Rotta Pharm”.

3. Пентазанполисульфаты и сульфомукополисахариды - сульфатированные полусинтетические низкомолекулярные (средняя молекулярная масса около 6000) полисахариды. Наиболее известный препарат - этой группы - гемоклар (Hemoclar) фирмы “Benechemie” (Германия). Механизм действия препарата пока полностью не расшифрован. Известно лишь, что он обладает слабым анти-Ха и анти-IIа действием, которое реализуется не через AT III (к нему гемоклар не обладает сродством) и не через кофактор гепари-на II. Вместе с тем, он удлиняет АПТВ и высвобождает из эндотелия в кровь TFPI, а также в присутствии фактора Ха усиливает активацию протеина С (Freyssinet et al., 1989) и фибринолиз. Максимум действия на АПТВ при подкожном введении препарата наблюдается через 2 ч, а период полуэффекта составляет около 25 ч.

При подкожном и внутримышечном введении гемоклар профи-лактирует послеоперационные тромбозы почти в такой же степени, как и обычный гепарин (Hakim, 1987; Kollar et al., 1994), но в меньшей степени, чем НМГ.

В отдельных сообщениях приводятся данные об успешном применении гемоклара при ишемии мозга и тромботических инсультах (Szirmai et al., 1993; Vinazzer, 1994).

Как и другие ГАГ, пентозанполисульфаты потенцируют действие ростового фактора фибробластов, ингибируют миграцию эндотелиальных клеток, лейкоцитарную эластазу и протеин-киназы. Вместе с тем, пока почти нет сведений об их влиянии на тромбоцитарный гемостаз, показатели липидного обмена, атеросклеротический процесс и течение облитерирующих заболеваний артерий. В связи с этим, при многих видах сосудистой патологии предпочтение должно быть отдано применению сулодексида и других ГС.

4. Сульфомукополисахариды представлены группой получаемой из соединительной ткани препаратов, в состав которой входят в разных соотношениях разные ГАГ. Они рекомендуются как антитромботические (Erevan фирмы “Erinos”) или гиполипидемические (Prisma фирмы “Alfa Wasserman”) средства, а также для лечения синдрома Альцгеймера и старческой деменции (Ateroid фирмы “Crynos”). Однако пока эти препараты недостаточно изучены и не прошли хорошей клинической рандомизации (Walenga et al., 1991; Breddin, 1997). В России их испытание пока не проводилось.

5. Пентасахариды - наиболее малые фрагменты (домены) ге-парина, которые не обладают сродством к AT III и способностью в комплексе с ним ингибировать фактор Ха. В настоящее время синтезировано много пентасахаридов, но как антитромботические средства изучены лишь немногие из них (Walenga et al., 1998; Beguin et al., 1989; Carrie et al. 1994), По имеющимся данным, никакими существенными преимуществами перед значительно лучше изученными НМГ и Vessel Due-F эти препараты не обладают (Carrie et al., 1994).