ПРИМЕНЕНИЕ СУЛОДЕКСИДА ПРИ ОБЛИТЕРИРУЮЩЕМ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

В. Б.Бреговский, А. Г.Залевская, И.А.Карпова, Е.П.Кипецкая, А.В.Филатова

Санкт-Петербургский диабетологический центр, кафедра факультетской терапии Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова

Поражения магистральных сосудов нижних конечностей у больных сахарным диабетом (СД) встречаются в 3—5 раз чаще, чем в общей популяции, что ведет к значительно большему числу ампутации по поводу диабетической гангрены. Как известно, далеко не всем пациентам с диабетической ангиопатией нижних конечностей показано ангиохирургическое лечение. Многие больные могут лечиться консервативно, при этом применяются различные схемы терапии, воздействующие на патогенетические звенья атеросклеротического процесса, гемореологические и микроциркуляторные расстройства (Рис.1). Гиперфибриногенемия, повышение вязкости крови, гиперлипидемия, отмечающиеся при некомпенсированном СД, обуславливают состояние гиперкоагуляции, которое играет значительную роль в развитии диабетической ангиопатии (2). В связи с этим, по-прежнему велик интерес эндокринологов к консервативному лечению диабетической ангиопатии.

В последние годы появились сообщения, посвященные применению гликозаминогликанов в терапии диабетических микро- и макроанпиопатий (9,10). Задачей нашей работы была оценка эффективности препарата сулодексида (ВЕССЕЛ ДУЭ Ф (Alfa Wassermann, Италия) при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей у больных СД. Сулодексид является комбинацией быстродвижущейся гепариноподобной фракции (80%) и дерматана сульфата. Быстродвижущаяся гепариноподобная фракция ингибирует антитромбин III-зависимые протеазы, т. е. тромбин и фактор Ха. Дерматан сульфат инактивирует тромбин, не влияя на фактор Ха. Его эффект проявляется при наличии кофактора гепарина II, а не антитромбина III. Дерматан тормозит образование тромбина, а не только инактивирует его, как это делает гепарин (1). Поскольку гепариноподобная фракция активирует липопротеинлипазу, то препарат снижает содержание триглицеридов и холестерина. Также были получены данные о том, что сулодексид, влияя на метаболизм эндотелия, снижает образование ингибиторов тканевых активаторов плазминогена (1,11).

Материалы и методы

Для терапии сулодексидом отбирали больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей II—III стадии по Фонтейну. В исследование не включали больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями: острыми заболеваниями печени, почечной недостаточностью, инфарктом миокарда в течение 3 мес до начала лечения, аортокоронарным шунтированием, триглицеридермией более 10 ммоль/л, а также пациентов, постоянно принимающих антикоагулянты или дезагреганты.

Терапия проводилась 20 больным (6 мужчинам и 14 женщинам), средний возраст которых составил 58,5+1,9 лет, стаж диабета —18,9+,6 года. В исследуемой группе 18 пациентов страдали инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД), и только 2 — инсулинзависимым (ИЗСД). 70% больных инсулинзависимым СД получали инсулинотерапию вследствие резистентности к таблетированным препаратам, у 30% использовали комбинированную терапию (препараты сульфонилмочевины и инсулин). Средний уровень гликозилированного гемоглобина (НЬ А1) составил 9,9+0,2%, что соответствует состоянию субкомпенсации (нормальные показатели: 4—8%). Осложнения СД в виде ретинопатии, нейропатии и нефропатии наблюдались у большинства больных (19,18 и 8 соответственно). Из сопутствующих заболеваний у 18 больных диагностированы различные клинические формы ишемической болезни сердца, у 15 — артериальная гипертензия (АГ). 6 пациентов страдали желчнокаменной болезнью вне обострения. Из вредных привычек у 4 больных отметили курение.

Лечение проводили в виде монотерапии. После 2-недельного подготовительного периода, в течение которого были отменены препараты, назначенные по поводу диабетической ангиопатии, была начата парентеральная терапия сулодексидом. Ежедневно внутримышечно вводили 2 мл препарата (1 ампулу, содержащую 600 LRU). Каждому пациенту в течение 2 недель проводили 10 инъекций с перерывом на 2 дня (суббота, воскресенье). Затем, в течение 3 мес. пациенты принимали внутрь по 1 капсуле (250 LRU) 2 раза в сутки. Большинство больных лечились амбулаторно, наблюдаясь в Диабетологическом центре. 3 пациента начинали курс лечения в эндокринологическом отделении стационара, а продолжили его амбулаторно.

Эффективность и переносимость лечения ВЕССЕЛ ДУЭ Ф оценивали по динамике клинических проявлений заболевания, гемодинамическим параметрам (артериальное давление, частота сердечных сокращений). Состояние кровотока по магистральным сосудам оценивали методом ультразвуковой допплерографии сосудов нижних конечностей (УЗДГ) на аппарате "Smart-clop 30" (Япония) с определением плечелодыжечного индекса (ПЛИ). Оценку дистанции безболевой и максимально переносимой ходьбы исходно и по окончании курса терапии проводили при помощи тредмил-теста (Trackmascer, "Heilige", Германия). Проводили мониторирование общего и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, содержания фибриногена крови, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ) на 2, 6, 10, 14-й неделе лечения. Определяли, также, уровень НЬА1. В связи с необходимостью оценки эффекта препарата per se, во время курса лечения ВЕССЕЛ ДУЭ Ф наращивания сахароснижающей терапии не проводили.

Все изучаемые параметры фиксировали в инивидуальной регистрационной карте больного.

Результаты и их обсуждение

Полный курс терапии закончили 17 больных. 3 пациента прекратили лечение по причинам, не связанным с действием препарата: (1 больной отказался от лечения в связи с плановой госпитализацией в ангиологический стационар, 1 — в связи с острой нижнедолевой пневмонией, 1 — в связи с обострением инфекции мочевыводящих путей).

На фоне проводимой терапии, отчетливое клиническое улучшение отмечено у 88% пациентов. У 2 больных не наблюдалось субъективного улучшения самочувствия. По данным тредмил-теста установлено достоверное увеличение дистанции безболевой ходьбы в исследуемой группе со 152,7+22,2 м до 283,6+52,4 м (на 86%), (p<0,001). Максимальная продолжительность ходьбы возросла с 221,2+29,5 м до 376,6+56,9 м (на 70%), (p < 0,001),. При исследовании коагулологических показателей в динамике выявлено увеличение АЧТВ с 30,7+2,7 сек. до 38,4+1,5 сек (р < 0,02), уменьшение уровня фибриногена сыворотки с 4,0+0,1г/л до 3,2+0,1 г/л, (р < 0,003), увеличение ТВ с 21,7+4,7 сек до 26,7+3,4 сек ( p < 0,006).

По данным биохимического анализа крови значимых изменений белкового состава, уровня креатинина, мочевины, трансаминаз не выявлено. Отмечалось снижение уровня холестерина с 6,7±1,0 ммоль/л до 6,27+0,3 ммоль/л (p < 0,05), (Рис.7) и тенденция к снижению содержания триглицеридов: с 1,9+0,23 ммоль/л до 1,7+0,2 ммоль/л.

За весь период наблюдения уровень гликозилированного гемоглобина (НЬ А1) существенно не менялся и составил 9,9+0,2% перед началом терапии и 10,2+0,34% по окончании курса. Не отмечено достоверных изменений результатов УЗДГ сосудов нижних конечностей. К концу 8—10-й недели терапии ряд пациентов со стенокардией напряжения отметили снижение потребности в нитратах и увеличение толерантности к физическим нагрузкам. При оценке переносимости препарата по данным опроса больных и результатов объективного осмотра не отмечено побочных эффектов. Аллергических реакций на прием препарата также не наблюдалось.

Обсуждение.

Применение сулодексида у больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей изучено во многих клинических исследованиях, где показана его высокая эффективность в плане уменьшения клинических проявлений ишемии (3-8). Большой практический интерес представляет изучение эффективности препарата у больных СД. В нашем исследовании длительная терапия сулодексидом приводила к существенному клиническому улучшению состояния больных, что сопровождалось положительной динамикой лабораторных показателей и результатов тредмил-теста. Так, было достигнуто увеличение дистанции безболевой ходьбы на 86%. По данным ряда авторов, применение сулодексида сопровождалось увеличением дистанции безболевой ходьбы от 56 до 185% (3). Однако, в эти исследования не включены больные с СД, а парентеральная терапия была длительной — 20 дней. По данным Ultratova J., и соавт., после курса сулодексида (20 дней по 600 LRU внутримышечно, 110 дней по 500 LRU per os), у больных СД дистанция ходьбы увеличилась на 525%. В это исследование было включено только 9 больных СД с облитерирующим атеросклерозом Па стадии (т. е., с легкой ишемией). При проведении оценки эффективности препарата у большого числа больных с разными степенями ишемии, в среднем, получены меньшие цифры прироста величины безболевой дистанции: 87% (9), 60% (8) и 63% (11), что сравнимо с полученными нами результатами.

В работе С. Corsi и соавт. (6), было отмечено повышение ПЛИ на фоне терапии сулодексидом. В нашем исследовании мы не получили достоверного изменения ПЛИ, так же как и в работе Velussi и соавт. (13). Отсутствие увеличения ПЛИ на фоне значительного уменьшения клиники ишемии и увеличения дистанции безболевой ходьбы может свидетельствовать о влиянии препарата на кровоток в мелких сосудах, в частности в сосудах скелетных мышц (6).

Динамика коагулологических показателей на фоне применения сулодексида изучена достаточно хорошо (4,10,11,13). В нашем исследовании достигнуто уменьшение уровня фибриногена на 20% и достоверное увеличение ТВ (на 24%), что соответствует данным литературы. Мы также отметили гиполипидемический эффект препарата, однако более слабый, чем в исследованиях, проведенных другими авторами (2). Вероятно, ослабление гиполипидемического действия, связано с отсутствием компенсации СД у наших пациентов в течение курса терапии.

Выводы

1. Длительная (в течение 3-5 мес) терапия сулодексидом сопровождается уменьшением клинических симптомов ишемии у больных с СД с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, увеличением дистанции безболевой ходьбы.
2. Сулодексид оказывает антитромботическое действие, что имеет значение в улучшении расстройств микроциркуляции и коррекции гиперкоагуляции у больных СД.
3. Применение сулодексида у больных СД не вызывает развития побочных эффектов, улучшает показатели липидного обмена.

Литература

1. Сидоренко Б. А., Преображенский Д.В. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (часть II) // Кардиология -1996.-2.-с.76-87.
2. Bonatumi P., Sarcina A., Bonadeo P., Maddinelli L. A randomised protocol for the treatment of chronic peripheral arterial diseases by means of sulodexide. Eur. Rev. Med. PharmacoLSci. VI-II: 123 - 129, 1986.
3. Borreani B., Brizio L., Cianfanelli G. // Arch. Sci. Med.- 1993 - Vol.152.- P.21-24.
4. Castelluccio A., Bologna E. // Curr.Med/Res. Opin.- 1991 Vol.12- P. 325-330.
5. Ceriello A., Quatraro A., Marclii E., Barbanti M., Guigliano D., Impaired fibrinolytic response to increased thrombin activation in Type I diabetes metlitus: effects of glycosaminoglycan sulodexide. Diabete & Meeabohsme, Vol.19-P.225
6. Corsi С., Bocci L., Cipriani С. et al. // The effectiveness of glycosaminoglycans in peripheral vascular disease therapy: a clinical and experimental trial. J Int Med Res-1985- Vol.13- P. 40-47.
7. Palmieri G., Ambrosi G., Cantoni S. et al // Curr. Ther. Res.- 1987- Vol. 41- N6- P.998-1009.
8. Parodi F.A.” Cataldi L. Sulodexide activity in peripheral vascular diseases of diabetic patients. Giorn, GerontoL XXXIII; 237 - 242, 1985.
9. Petruzzellis V., Quaranta D., Florio T. // Biol. Med.- 1989- Vol.11- P. 61-73.
10. Piva I., Lora L., Basso A., Erie G. Controlled trial of Sulodexid efficacy in peripheral macro-angiopathy of diabetics. Giorn. Clin, Med., 66:37 - 45, 1985.
11. Utratova J., Mayer J., Elbi L. et al Experience with the preparation Sulodexide (Vessel Due F) in diabetics with ischaemic affection of the tower extremities. Vnitrini lekarstvi, Vol. 39(6): 575 - 580; 1993.
12. Van Wersch J.W.J., Westerhuis L.WJ.J.M., Wenekamp W.J.R.R.: Coagulation activation in diabetes mellitus. Haemostasis-20:263-268, 1990.
13. Velussi M.. Gernigoi A.M., Dapas F., De Monte A. Glycosaminoglycans oral therapy reduces microalbuminuria, blood fibrinogen levels and limb artheriopathy clinical signs in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. Diab.Nutr.Metab.9: 53 - 58, 1996.