ПРИМЕНЕНИЕ СУЛОДЕКСИДА (ВЕССЕЛ ДУЭ Ф) У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ С ОККЛЮЗИОННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ.

Среди хронических осложнений сахарного диабета поражения нижних конечностей (синдром диабетической стопы) по-прежнему остаются одной из главных причин инвалидизации этой категории больных. В структуре синдрома диабетической стопы (СДС) от 30 до 45% поражений представлено нейроишемическим вариантом. Для него характерно наличие диабетической ангиопатии нижних конечностей (окклюзионного поражения магистральных артерий) в сочетании с полинейропатией разной степени тяжести.

Практика показывает, что более чем у 70% пациентов с ишемическим СДС диагностируется ишемия II ст. (по классификации Лериш-Фонтена). Лишь немногие из них подлежат ангиохирургической коррекции, в то время как большинство нуждается, помимо обучения уходу за стопами и педиатрического ухода, в длительной консервативной терапии.

Задачи этой терапии:

• по возможности, затормозить прогрессирование стенозирования;
• уменьшить вероятность сердечно-сосудистых катастроф у больных с ИБС и артериальной гипертензией;
• улучшить качество жизни.

Подходы к консервативному лечению окклюзионных поражений артерий нижних конечностей в последнее десятилетие значительно изменились. Если раньше преобладала концепция медикаментозной вазодилатации, то в настоящее время основное внимание уделяется коррекции микроциркуляторных и реологических расстройств, свойственных ишемическому СДС.

К этим изменениям относят увеличение жесткости и снижение деформируемости эритроцитов, гиперкоагуляцию, гиперфибриногенемию, увеличение продукции ингибиторов тканевого активатора плазминогена (ИТАП) и, соответственно, снижение ТАП, повышение агрегации тромбоцитов и др. Помимо этого, есть данные о повышении пролиферативного потенциала эндотелия у больных с ишемическим СДС, что является дополнительным фактором, определяющим прогрессирование стеноза.

Для коррекции этих изменений предлагается применение ряда препаратов с различным механизмом действия. Наибольшее распространение получили антиагреганты (аспирин, тиклопидин), простагландин Е, пентоксифиллин, а также обладаюшие своеобразными фармакологическими свойствами гликозаминогликаны (сулодексид).

Основные эффекты сулодексида связаны с его антитромботическими свойствами (инактивация тромбина, фактора Ха) и гипофибриногенемическим действием. Помимо влияния на каскад свертывания, сулодексид инкорпорируется в эндотелий и нормализует его функцию. Это проявляется увеличением продукции ТАП, что препятствует гиперкоагуляции, уменьшает пролиферацию эндотелия. Обладая свойствами липопротеидлипазы, препарат оказывает гиполипидемическое действие, что выгодно с точки зрения подавления оксидативного стресса и уменьшения вязкости крови.

За свою почти двадцатилетнюю историю существования эффективность препарата неоднократно проверялась в клинических испытаниях.

К концу 1999 года опубликованы данные 22 исследований, в которых оценивалось влияние сулодексида на клинико-лабораторные показатели у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. В этих испытаниях приняли участие более 1000 больных с ишемией нижних конечностей I-III степеней по классификации Лериш-Фонтена, при этом, 19 исследований было плацебо-контролируемыми. Средний возраст обследованных пациентов составил 57,7 года (от 22 до 82 лет). Больные с сахарным диабетом (185 человек) участвовали в 13 исследованиях (11 - с плацебо-контролем). Схема лечения состояла из 20 в/м инъекций 600 LRU сулодексида с последующей энтеральной терапией 500-1000 LRU, в среднем, в течение 3 месяцев. Оценивались параметры тредмил-теста, ультразвуковой допплерографии артерий нижних конечностей, а также динамика уровней фибриногена и липидов крови.

Согласно данным мета-анализа Gaddi A., Galetti С., 1996 (19 исследований) основной показатель эффективности препарата, - дистанция безболевой ходьбы (ДБХ), - возросла при терапии сулодексидом с 184,2±22,02 до 354,8±35,3 метра (р=0,005). Для плацебо-группы достоверной динамики ДБХ получено не было (197,5±24,5 и 233,5±26,6 метра, NS).

Аналогичная закономерность получена и при анализе влияния сулодексида на уровень фибриногена в сравнении с плацебо. В группе активной терапии этот показатель изменился от 3,46±0,83 г/л до 2,94±0,97 г/л (р<0,001), в то время, как плацебо-терапия подобной динамикой не сопровождалась (3,44±9,1 и 3,45±0,95).

Терапия сулодексидом приводит, также, и к снижению содержания триглицеридов: с 222,1 до 159,4 мг/дл при терапии сулодексидом (р=0,015) по сравнению с плацебо (с 206,5 до 192,1 мг/дл, NS),

Уменьшение симптоматики ишемии нижних конечностей на фоне терапии сулодексидом сопровождается положительной динамикой скоростных показателей кровотока при УЗДГ (Токмакова А.Ю. и соавт., 1999), что свидетельствует об улучшении реологических свойств крови. В отдельных исследованиях выявлено также достоверное увеличение лодыжечно-плечевого индекса к концу терапии, однако, пока этот факт не получил соответствующего обоснования.

Значительный интерес представляют отечественные данные по оценке эффективности сулодексида исключительно у больных сахарным диабетом. Опубликованы две работы, посвященные этому вопросу (Бреговский В.Б. с соавт., 1996, Токмакова А.Ю. с соавт., 1999). Анализируя эти исследования (50 пациентов, открытые, неконтролируемые), можно сделать вывод о несколько меньшей липидснижающей активности препарата у больных диабетом, что, вероятно, связано с некомпенсированным углеводным обменом. Вместе с тем, гипофибриногенемический эффект препарата по отечественным данным существенно не отличается от результатов зарубежных исследований в смешанной группе больных. Так, в исследовании, проведенном в Городском Диабетологическом Центре в 1996 году было достигнуто снижение уровня фибриногена на 20% от исходного. При этом, согласно данным мета-анализа зарубежных исследований, уровень фибриногена снизился примерно на 12%.

К сожалению, несмотря на значительное количество пролеченных больных до сих пор отсутствуют систематизированные сведения об эффективности сулодексида при разных степенях ишемии нижних конечностей. Опираясь на сводные данные отечественных и зарубежных исследований, можно предполагать такую зависимость: чем меньше исходная дистанция безболевой ходьбы, тем меньше клинический эффект.

Большое значение для оценки роли любого препарата в терапии конкретной патологии играют сравнительные исследования. В отношении сулодексида опубликована лишь одна работа подобного рода, посвященная его эффективности в сравнении с пентоксифиллином при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей (Shustov S.В.,1997). В данное исследование включались только больные с ишемией IV стадии, которые в течение 6 месяцев получали сулодексид по 500 LRU/сут (56 пациентов) или пентоксифиллин по 1200 мг/сут (51 пациент). Результаты этой работы свидетельствуют о том, что по влиянию на параметры тредмил-теста сулодексид несколько превосходит пентоксифиллин. Вместе с тем, при терапии сулодексидом частота побочных явлений оказалась почти в пять раз меньше, чем в группе, получавшей пентоксифиллин.

Существенным преимуществом сулодексида является отсутствие у него феномена обкрадывания. Это свойство препарата особенно важно у больных с ИБС, стенокардией напряжения. Во многих работах отмечается увеличение толерантности к физическим нагрузкам и уменьшение потребности в нитратах у больных, страдающих стенокардией напряжения. Положительное влияние сулодексида на течение ИБС проявляется ,также, в снижении смертности после инфаркта миокарда и уменьшении частоты повторных инфарктов (многоцентровое контролируемое исследование IPO-V2, 1994).

Таким образом, обзор исследований по терапии сулодексидом при окклюзионных поражениях артерий нижних конечностей позволяет сделать следующие выводы:

1. Длительная терапия сулодексидом сопровождается удовлетворительным клинико-лабораторным эффектом.
2. Препарат ,также, эффективен у больных сахарным диабетом с нейроишемическим вариантом СДС, при этом его действие может быть ослаблено хронической гипергликемией и связанными с ней реологическими нарушениями.
3. По-видимому, действие препарата определяется степенью ишемии конечности, поэтому для преодоления этой проблемы можно предложить назначение больших суточных доз (1000 LRU) на срок до 3 мес.
4. Есть основания считать сулодексид препаратом выбора в терапии окклюзионных поражений сосудов нижних конечностей у больных с симптоматикой стенокардии напряжения или перенесших инфаркт миокарда.