ВЕССЕЛ ДУЭ Ф®
    ГЛИАТИЛИН®
    ДАФНЕДЖИН®
    ИПЕРТРОФАН® 40
    КАРДИОКСАН®
    МАКМИРОР®
    МАКМИРОР®КОМПЛЕКС
    МЕТАДОКСИЛ®
    МИКРОЗЕР®
    НЕОТОН®
    ПИАСКЛЕДИН® 300
    ПРОЛЕЙКИН®
    ТАНТУМ®ВЕРДЕ
    ТАНТУМ®РОЗА
    УРОТРАКТИН®
















КОНТРОЛИРУЕМОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПЕРОРАЛЬНОГО СУЛОДЕКСИДА У БОЛЬНЫХ С ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ОККЛЮЗИВНОЙ АРТЕРИОПАТИЕЙ.

С.Б.Шустов.
Отделение Эндокринологии, Военно-медицинская Академия, Санкт-Петербург, Россия

Проведено открытое контролируемое исследование с участием 107 взрослых больных с периферической окклюзивной артериопатией II стадии по Леришу. Больные были рандомизированы по группам, в которых они получали лечение сулодексидом в капсулах 250 единиц высвобождения липопротеинлипазы (ЕВЛ): по две капсулы два раза в сутки в течение 176 суток, в среднем - 56 больных), или пентоксифиллином в таблетках по 400 мг (по одной таблетке три раза в сутки в течение 180 суток, в среднем - 51 больной). Группы были сбалансированы по таким показателям, как наличие диабета, гиперлипопротеинемия, курение и другим факторам риска.

Эффективность лечения оценивали до лечения и через каждый месяц во время лечения по индексу Винзора и пройденному расстоянию до (расстояние до начала хромоты - РНХ) и после (абсолютное пройденное расстояние - АПР) начала хромоты. Также оценивали переносимость препарата и частоту побочных эффектов, системную переносимость определяли по результатам обычных гематологических и биохимических исследований.

В результате лечения в обеих группах отмечено прогрессирующее увеличение пройденного расстояния, причем различия были статистически достоверными по сравнению с состоянием до лечения, начиная со второго месяца (АПР, группа с сулодексидом) и с третьего месяца (АПР и РНХ, группы с сулодексидом и пентоксифиллином).

К концу лечения абсолютное увеличение АПР в группе с сулодексидом было достоверно больше, чем в группе с пентоксифиллином (p<0,01). Результаты допплерографии показали значительное улучшение артериальной гемодинамики в обеих группах.

В группе больных, получавших сулодексид. тошнота, диспепсия и другие, незначительные желудочнокишечные расстройства отмечены у 3,6% больных. В группе больных, получавших пентоксифиллин, такие же явления, а также головная боль и головокружение наблюдались у 17,6% участников. В этой же группе один больной жаловался на бессонницу. Оба препарата показали достаточно хорошую системную переносимость.

Введение

Периферическая окклюзивная артериопатия (ПОАП) часто связана с повышением содержания фибриногена и фибринопептида А в крови. У больных с указанным заболеванием часто в исследованиях in vitro и in vivo обнаруживают увеличение тромбоцитарной активности и повышение агрегации тромбоцитов (9, 36-37).

Современные методы лечения ПОАП (стадия I-III по Леришу-Фонтейну), помимо отказа от курения, соответствующей диеты для коррекции диабета или гиперлипидемии, регулярной лечебной гимнастики, включают длительное применение антитромбина, антикоагулянтов и (или) вазодилататоров (11,20,22). Часто врачи также рекомендуют применение препаратов, способствующих улучшению реологических показателей крови. К таким препаратам относятся пентоксифиллин (1,15,17,19,32) и сулодексид (3,7,8,10,13,16,18,23,24,29,31,33,35), которые в течение последних нескольких лет нашли широкое применение в терапии ПОАП. Гемореологическое действие пентоксифиллина состоит в снижении вязкости крови и жесткости эритроцитов (15), кроме того, пентоксифиллин замедляет агрегацию тромбоцитов (4).

Фармакологическая активность сулодексида в отношении системы свертывания крови включает несколько эффектов:
(а) антитромботическое действие путем подавления активации фактора X (28-30);
(б) профибринолитическое действие, проявляющееся в активации t-РА и подавлении PAI-1 и выявляемое в обычных фибринолитических тестах (DBLT, ELT) (2,18,21,24-27,34).
(в) снижение содержания фибриногена (2,5,7,8,10,12-14,24,27).
(г) влияние на гемореологические характеристики: вязкость крови и плазмы без изменения устойчивости эритроцитов к деформации (5,8,10,13,14,24,30,33).

Эффективность сулодексида была установлена в целом ряде исследований у больных с ПОАП (3,6-8,10,13,15,16,18,23,24,29,31,33,35), а также у больных, страдающих тромбозами вен нижних конечностей, особенно глубоких вен (2,21,26,27,34). Результаты клинических исследований дают основания предполагать, что сулодексид не только оказывает положительное влияние на лабораторные показатели, отражающие опасность возникновения тромба (как артерий, так и вен), но и улучшает клиническую симптоматику (субъективную, объективную и функциональную) особенно у больных с ПОАП.

Результаты проведенного недавно мультицентрового контролируемого клинического исследования у 4000 больных (12) показали положительный эффект препарата в составе мер вторичной профилактики коронарной сердечной недостаточности: длительное применение (в течение года) сулодексида привело к снижению обшей смертности, частоты нелетальных повторных инфарктов и пристеночных тромбозов при полном отсутствии существенных неблагоприятных реакций.

Целью нашего исследования было сравнение терапевтической эффективности сулодексида и пентоксифиллина при применении в течение 6 месяцев у больных с периферической окклюзивной артериопатией, отвечающих на фармакологическое лечение (стадия I-III по Леришу-Фонтейну).

Больные и методы

Сто двадцать больных обоего пола старше 18 лет, страдающих периферической окклюзивной артериопатией (ПОАП) в стадии I-III по Леришу-Фонтейну, были прослежены в течение 20 месяцев. От каждого больного было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании, протокол исследования был одобрен Комиссией по этике. Перед включением в исследование все больные прошли полное физикальное обследование с составлением анамнеза. Диагноз ПОАП был подтвержден результатами допплерографического исследования. Для всех больных рассчитывали индекс Винзора и пройденное расстояние без хромоты (РНХ): в исследование включали только больных с показателем РНХ от 50 до 100 м.

Критериями исключения из исследования были тяжелое системное заболевание, гипертоническая болезнь тяжелой степени, желудочнокишечная язва в активной фазе, кровотечение в недавнем времени, значительные неврологические заболевания, опухолевые заболевания в терминальной стадии, почечная, печеночная или сердечно-сосудистая недостаточность. Из исследования также исключали больных с установленной повышенной чувствительностью к мукополисахаридам и производным ксантина, с риском кровотечений, получавших лечение антикоагулянтами или фибринолитическими препаратами, а также беременных женщин и кормящих матерей.

В течение 2-4 недель перед началом исследования больные не получали никаких препаратов, кроме назначенной ранее противодиабетической и антигипертонической терапии. Применяли следующие схемы введения препаратов:

  • сулодексид: по 2 капсулы х 250 единиц высвобождения липопротеинлипазы (ЕВЛ)* два раза в сутки в течение 6 месяцев;
  • пентоксифиллин: по 1 таблетке х 400 мг + три раза в сутки в течение 6 месяцев.

(*- Вессел Дуе Ф, Альфа Вассерманн, Болонья, Италия; +- Трентал, Хехст, Германия).

Для оценки лечебного эффекта больные проходили обследование до начала и через 1, 2, 3 и 6 месяцев лечения. Каждое контрольное обследование кроме физикального осмотра и проверки применения диеты и приема лечебных препаратов включало определение с помощью тренажера с заданными скоростью ходьбы 3,5 км/час и наклоном 3,0° следующих показателей:

  • • Индекс Винзора (ИВ) - соотношение показателей систолического давления крови, измеренного у лодыжки и в плече с помощью допплеровского ультразвукового потокомера в покое и после нагрузки;
  • • Пройденное расстояние до начала хромоты (РНХ) - расстояние в метрах, которое больной проходит до наступления типичной хромоты независимо от того, вызвана ли эта хромота болью, судорогами или усталостью;
  • • Абсолютное пройденное расстояние (АПР) - расстояние в метрах, которое больной вообще может пройти на тренажере.

Для определения переносимости препаратов до начала исследования и через 3 и 6 месяцев лечения у больных определяли следующие показатели: систолическое и диастолическое кровяное давление, частота сердечных сокращений в положении лежа; эритроциты, гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты, РОЭ, протромбиновое время, ТТ, азот мочевины крови, гликемия, мочевая кислота в крови, кретинин, общий холестерин, триглицериды, ACT, АЛТ, гамма-ГТ, щелочная фосфатаза, общий и фракционированный белок, а также проводили полный анализ мочи.

В период лечения проводили наблюдение за возникновением неблагоприятных реакций у больных. Регистрировали тип, интенсивность, продолжительность неблагоприятного явления, принятые меры для купирования реакции, а также вероятность ее связи с проводившимся лечением.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов ANOVA, анализа вариации повторяющихся измерений (MANOVA) и t-критерия Стьюдента для независимых групп и парных данных с учетом параметрических переменных. Непараметрические переменные определяли по таблицам сопряженности признаков и критерию ?2. За критическую границу неприятия нулевой гипотезы принимали p<0,05.

Результаты

Из включенных в исследование 120 больных шестимесячный курс лечения по протоколу закончили 107 больных с II стадией заболевания по Леришу. Из 13 больных, прекративших лечение, 4 человека были из группы, получавшей сулодексид (2 не явились для очередного обследования и еще 2 прекратили прием препарата в конце пятого и шестого месяцев в связи с возникновением тошноты и диспепсии, соответственно). В группе, получавшей пентоксифиллин, 9 больных прекратили прием препарата между третьим и пятым месяцем лечения в связи с желудочнокишечными расстройствами (диарея у 3 больных, рвота в 2 наблюдениях и диспепсия у 1 больного), или появлением головной боли и головокружения (2 больных), бессонницы (1 больной). Таким образом, полный курс лечения получили 56 больных в группе с сулодексидом и 51 больной в группе с пентоксифиллином .

Группы были хорошо сбалансированы по отношению к основным факторам риска и по частоте ишемической болезни сердца, диабета, гипертонической болезни, гиперлипидемии и курения .

Значения индекса Винзора до лечения соответствовали артериальной недостаточности средней степени, как и ожидалось, средние значения показателя в покое в 2-3 раза превосходили значения тех же показателей после нагрузки в обеих группах (p<0,001 для всех пар значений). Как в группе, получавшей сулодексид, так и в группе с пентоксифиллином после окончания курса лечения отмечено прогрессирующее улучшение показателя, что свидетельствует о снижении ишемии сосудов нижних конечностей, однако изменения не носили статистически достоверного характера ни внутри групп, ни при сравнении между группами по определению с использованием парного и непарного t-критериев Стьюдента. Соотношение значений ИВ в покое и после нагрузки в период исследования не изменялись ни в одной из групп.

Оба препарата способствовали увеличению показателей, характеризующих пройденное больными расстояние: как до наступления хромоты (РНХ), так и общего расстояния, которое мог покрыть больной (АПР). Статистически достоверное различие в значениях РНХ по сравнению с показателями до лечения в обеих группах зафиксированы на третьем месяце лечения (p<0,01 и р<0,05, соответственно для сулодексида и пентоксифиллина). Средние значения показателя АПР были достоверно выше, чем до лечения, на втором месяце применения сулодексида p<0,01) и на третьем месяце лечения пентоксифиллином (p<0,01). К концу курса лечения наблюдалось дальнейшее улучшение показателей РНХ и АПР (р<0,001 по сравнению с t=0 для обеих групп по обоим показателям). Анализ различий внутри групп, который проводили на каждом этапе исследования, показал отсутствие статистически достоверных различий в значениях РНХ и АПР. Во всех случаях к концу курса лечения абсолютное повышение показателя АПР в группе с сулодексидом было в 1,4 раза больше по сравнению с группой, получавшей пентоксифиллин. Результаты анализа, проведенного по методу ANOVA, подтвердили достоверность различий в показателях РНХ (p<0,01 для обеих групп) и АПР (p <0,001 для обеих групп), в то время как применение методики MANOVA (p<0,01 для РНХ и АПР) главным образом свидетельствовало об изменениях с течением времени и не показало преимущества какого-либо одного препарата.

Системные неблагоприятные реакции не отмечены ни в одной из групп. Результаты исследований крови и мочи не показали каких-либо существенных различий с соответствующими показателями до лечения. Что касается неблагоприятных реакций, явления непереносимости, характерные для используемых препаратов, главным образом со стороны желудочнокишечного тракта были отмечены у 2 больных в группе с сулодексидом и 9 больных, получавших пентоксифиллин. В группе больных, получавших сулодексид, частота указанных явлений была достоверно ниже (c 2=4,65, DF=1, p<0,05).

Обсуждение результатов и заключение

У больных с ПОАП перемежающаяся хромота является симптомом гемодинамического характера: в результате стеноза или закупорки сосудов нижней конечности снижается интенсивность местного кровотока. Активность лекарственных препаратов у больных с ПОАП можно эффективно и неинвазивно исследовать методами измерения параметров, характеризующих изменения гемодинамики (прежде всего систолическое давление). В связи с этим, мы анализировали значения ИВ и показатели, характеризующие хромоту (РНХ, АПР).

Изменения значений исследуемых параметров свидетельствуют об эффективности обоих препаратов - как сулодексида, так и пентоксифиллина. Активность сулодексида проявляется в его фибринолитическом действии (7,8,24) и способности снижать содержание фибриногена в плазме и вязкость крови (5,10,14,24-27), а также в антитромботическом действии, проявляющемся главным образом в повышении tPA и снижении PAI-1 (21,24-27). Активность пентоксифиллина у больных с ПОАП объясняется его способностью улучшать кровоток на капиллярном уровне и повышать эластичность эритроцитов (15,32). Результаты нашего исследования подтвердили эти свойства препаратов, а также показали их эффективность в отношении интенсивности боли после нагрузки. Сулодексид при приеме внутрь показал лучшую переносимость, чем пентоксифиллин. Многочисленные публикации по результатам применения сулодексида отмечают отличную переносимость препарата. Это свойство сулодексида имеет большое значение для применения в длительных курсах: препарат можно назначать больным с хроническими заболеваниями, особенно больным с ПОАП, получающим лечение амбулаторно, у которых эффективность лечения (т.е. значительное снижение боли в ногах и улучшение показателей РНХ и АПР) можно оценить только через 2-4 месяца после начала терапии.

В связи с тем, что в настоящее время не существует других препаратов для этиотропного или симптоматического лечения ПОАП с такой же хорошей переносимостью, сулолексид можно считать препаратом выбора для лечения хронической и тяжелой форм заболевания, а также в целях профилактики повторного инфаркта у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (12), в связи с тем, что для большинства больных с ПОАП существует повышенный риск развития коронарной сердечной недостаточности.

Таблица 1. Характеристика больных.
Больные: Сулодексид Пентоксифиллин
включено в исследование 60 60
прекратили лечение 4 9
оценено (м/ж) 56 (42/14) 51 (40/41)
Возраст, лет:    
M+m 71,1+1,4 69,8+2,2
диапазон 50-86 50-90
Вес, кг    
M+m 79,5+3,0 75,8+1,4
диапазон 55-94 50-88
Рост, см:    
M+m 167,4+2,0 169+1,0
диапазон 150-188 155-190
Стадия заболевания по Леришу II II

Таблица 2. Частота факторов риска в группах больных с ПОАП.
  Сулодексид Пентоксифиллин
Факторы риска n больные% n больные%
Заболевания коронарных сосудов сердца 8 14,3 8 15,6
НИЗСД 14 25,0 11 21,6
ИЗСД 5 8,9 5 9,8
Гипертоническая болезнь 19 31,6 14 27,4
Гиперлипопротеинемия&        
IV 14 25,0 12 23,6
IIb 4 7,1 6 23,6
IIa 6 10,7 7 11,8
Курение+        
Курящие 14 25,0 15 29,4
Курящие в прошлом# 26 46,4 20 30,2
Ранее некурящие 16 28,5 16 31,3
Число сигарет в день 15,4+3,1   13,7+2,7  
(M+m)*    

&- в соответствии с классификацией Фредриксона-ВОЗ
+- Курильщики сигарет (по 2 больных в каждой группе курили трубки)
#- Больные, бросившие курить за три и более месяцев до начала исследования
*- Оценивали только курящих сигареты
О КомпанииДистрибьюторыПродукцияКонтактыНаучные публикации