МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Сахарный диабет 2 типа (СД 2) в настоящее время является наиболее распространенным эндокринным заболеванием. По данным статистических исследований, им страдают около 4% населения (Государственный регистр сахарного диабета). В России число лиц с нарушением углеводного обмена приближается к 8 миллионам человек. Наряду со столь высокой распространенностью, СД 2 является и одной из основных причин ранней инвалидизации и смертности больных трудоспособного возраста. Данная категория пациентов имеет повышенный риск ампутации нижних конечностей по поводу гангрены, развившейся на фоне артериальной и венозной недостаточности (1,2). Атеросклеротический процесс у страдающих сахарным диабетом развивается в более раннем возрасте и захватывает большую протяженность периферического артериального русла, чем в общей популяции (2,8). Это обусловливает актуальность разработки методик комплексной терапии больных СД 2, включающих, помимо компенсации углеводного обмена, использование различных медикаментозных средств, улучшающих артериальный и венозный кровоток. Применение гликозаминогликанов является одним из основных компонентов современного лечения этой большой группы больных (З).

Препарат Вессел Дуэ Ф (Сулодексид) ("Alfa Wassermann", Италия) используется в течение 15 лет для лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и посттромбофлебитическим синдромом (4,5,6). Около 3 лет назад были сделаны первые попытки его использования у больных сахарным диабетом. В основном оценивалось влияние препарата на состояние почечной микроциркуляции и прогрессирование диабетической нефропатии. Были получены положительные результаты у больных инсулинзависимым диабетом, имеющих начальные стадии нефропатии (З).

Целью данного исследования была оценка влияния Вессел Дуэ Ф на состояние магистрального кровотока в артериях нижних конечностей, липидный обмен и состояние свертывающей системы крови у больных СД 2, имеющих ишемическую форму поражения стоп и голеней.

В исследование были включены 30 больных сахарным диабетом 2 типа (19 женщин и 11 мужчин) в возрасте от 58 до 75 лет (средний возраст 64,3±1,2 года). Длительность заболевания диабетом составляла от 2 до 23 лет (14,8±1,7 лет). Все больные предъявляли жалобы на перемежающуюся хромоту, отеки стоп и голеней, изменение цвета конечностей, а 54% из них имели язвенные дефекты стоп и голеней.

В ходе исследования оценивали: уровень компенсации углеводного обмена по содержанию гликозилированного гемоглобина (НЬА1с) (определяли иммуноферментным методом на анализаторе АМХ, фирма АВВОТТ, Швеция), индекс массы тела, уровень систолического и диастолического артериального давления в плечевой артерии (измерение в положении сидя), показатели липидного спектра сыворотки крови (общий холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП) (анализатор SPECTRUM, АВВОТТ, Швеция), состояние системы гемостаза по данным тромбоэластографии (ТЭГ: г, К, mа, S, Т) и показателям протромбинового (ПТВ), тромбинового, активированного частичного тромбопластинового времени. Определяли, также, содержание фибриногена методом Clauss и растворимых комплексов мономеров фибрина. Определение фибринолитической активности крови выполняли методом лизиса эуглобулинов плазмы. Анализ биохимических показателей и показателей свертывающей системы проводился в лаборатории клинической биохимии ЭНЦ РАМН (зав.- доктор мед. наук Б.П. Мищенко).

Состояние периферического артериального кровотока оценивалось по данным тредмил-теста (дорожка RUNNER "KETTLER"1), ультразвуковой допплерографии и допплерометрии (ультразвуковой сканер ANGIODOP, Франция) с подсчетом лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ= систолическое АД в задней большеберцовой артерии/систолическое АД в плечевой артерии).

Терапия препаратом Вессел Дуэ Ф велась по следующей схеме: 600 единиц выделения липопротеинлипазы (ЕВЛ) внутримышечно 1 раз в сутки в течение 10 дней без перерывов на выходные дни, затем по 500 ЕВЛ (2 капсулы) перорально 1 раз в сутки в течение 72 дней. Эффективность лечения оценивалась через 2, 8 и 12 нед от начала лечения.

В конце исследования больные были опрошены с целью выяснения их оценки проведенного лечения.

Лечение сахарного диабета проводилось как с помощью инсулинотерапии (55,6%), так и пероральными сахароснижающими препаратами (40,7%); один больной получал только диетотерапию. Уровень компенсации сахарного диабета всех пациентов до начала лечения мог быть оценен как удовлетворительный (НвА1с 8,4±0,3%, при норме 6,4%).

Все больные имели избыточную массу тела (индекс массы тела 29,9±0,7 кг/м², при норме 19-25 кг/м².

Уровень систолического артериального давления был незначительно повышен: 155+4 мм рт ст. Диастолическое артериальное давление было нормальным у всех обследованных и составляло 78±3 мм рт ст.

До начала лечения все больные предъявляли жалобы на перемежающуюся хромоту различной степени выраженности. Исследование на предварительном этапе показало, что расстояние безболевой ходьбы у пациентов составляло 87±5 м, что могло быть оценено как выраженная перемежающаяся хромота, характерная для недостаточности кровообращения III степени.

У всех больных была выявлена дислипидемия, в основном засчет повышения уровней общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП (Табл. 1).

До лечения гиперкоагуляция была обнаружена у 73% больных, включенных в исследование, что проявлялось в следующих изменениях показателей тромбоэластограммы: снижение r до 136±6 с (N =300-420 с), К до 50±2 с (N= 180-300 с), S до 15,0±0,8 мин (N =18-22 мин), Т до 17,2±08 мин (N =23-29 мин); повышение ПТВ и фибрин-мономера до 63,5±2,9 (N=50-70) и 0,40±0,02 с (N=0,35-0,47) соответственно.

Проведенное ультразвуковое допплерографическое исследование состояния магистрального кровотока в артериях голеней и стоп показало следующее. До начала лечения у всех пациентов было значительное снижение средней скорости кровотока, скорости линейного кровотока и пульсового индекса в периферических артериях, а также при подсчете лодыжечно-плечевого индекса в среднем на 15% (Табл. 2).

Таким образом, результаты проведенного обследования позволили диагностировать у больных ишемическую форму поражения нижних конечностей, протекающую на фоне удовлетворительной компенсации сахарного диабета и проявляющуюся как субъективно, так и при проведении лабораторных и инструментальных тестов.

Лечение препаратом Вессел Дуэ Ф проводилось по описанной выше методике. Аллергическую реакцию на вводимый препарат отметили у двух больных (сыпь — 1, кожный зуд в месте инъекции — 1). У одного пациента возникли диспептические расстройства на фоне перорального приема Вессел Дуэ Ф. Эти три пациента в дальнейшем были исключены из исследования.

Уже через 2 недели от начала терапии все больные отметили уменьшение интенсивности перемежающейся хромоты. Это подтвердилось при проведении тредмил-теста и допплерографического исследования. Расстояние безболевой ходьбы увеличилось с 87±5 м до 108±6 м (р<0,001). Увеличилась и скорость магистрального кровотока в артериях стоп и голеней: средняя скорость кровотока от 0,74±0,06 см/с до 1,41±0,31 см/с (р<0,05), скорость линейного кровотока от 4,88±1,54 см/с до 4,94±0,34 см/с (р<0,5). ЛПИ увеличился от 0,77±0,02 до 0,91±0,02 (р<0,001), что соответствует нормальным значениям. Уровень систолического и диастолического артериального давления практически не изменился. Необходимо подчеркнуть, что в комплекс терапевтических мероприятий гипотензивные препараты не включались.

У некоторых больных была обнаружена тенденция к повышению уровня общего холестерина, триглицеридов через 2 недели от начала терапии, но в целом по группе оно не было достоверным.

Аналогичная тенденция была отмечена и в отношении изменений показателей коагулограммы: гиперкоагуляция по данным тромбоэластограммы (повышение r, mа, К, Т) зарегистрирована у ряда пациентов. В целом по группе эти изменения также оказались недостоверными.

Через 8 недель лечения положительная динамика в клинической картине стала более отчетливой: продолжало увеличиваться расстояние безболевой ходьбы (до 115±7 м), увеличились средняя скорость кровотока и линейная скорость кровотока.

Особого внимания заслуживает динамика эпителизации язвенных дефектов стоп и голеней, исходно имевшихся у 54% больных. Параллельно с назначением Вессел Дуэ Ф проводилось местное лечение трофических изменений кожных покровов, включавшее регулярную обработку дефекта и наложение асептических атравматичных повязок. Антибактериальная терапия не проводилась, учитывая незначительную глубину поражения и отсутствие четких признаков воспаления. Через 8 недель полную эпителизацию язвенных дефектов стоп и голеней отметили более половины больных, имевших их на момент начала исследования.

Окончательная оценка эффективности лечения больных препаратом Вессел Дуэ Ф проводилась через 12 недель. Анализировались данные обследования 27 больных, получавших лечение по приведенной выше методике.

Уровень компенсации углеводного обмена у всех пациентов практически не изменился и остался удовлетворительным (НвА1с=8,1±0,3%). Индекс массы тела также не изменился. Систолическое артериальное давление снизилось и достигло нормальных показателей, а диастолическое АД осталось на прежнем уровне.

В состоянии липидного обмена обследованных больных наметилась явная тенденция к улучшению, что выразилось в достоверном снижении уровня общего холестерина сыворотки крови (6,55±0,28 ммоль/л до лечения и 5,90±0,22 ммоль/л после, р<0,05). Концентрации других составляющих липидного спектра (триглицериды, ЛПВП и ЛПНП) достоверно не изменялись. В целом, по группе отмечена тенденция к нормализации содержания липидов крови у 61% обследованных.

Состояние свертывающей системы крови на фоне проведенного лечения изменилось следующим образом: нормокоагуляции удалось достичь у 97,6% больных (Рис.1). Изменения затронули такие параметры тромбоэластограммы, как r (136±6 с до лечения и 150±5 с после, р<0,01) и К (50±2 с до лечения и 55,9±4,7 с после, р<0,05). Изменения других показателей были недостоверными.

Полученные данные позволяют говорить об отчетливом нормализующем влиянии Вессел Дуэ Ф на показатели свертывания крови у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Тредмил-тест, проведенный по окончании лечения Вессел Дуэ Ф, показал значительное увеличение дистанции безболевой ходьбы у всех пациентов (87±5 м и 120±7 м соответственно, р<0,01) (Рис. 2). Также было отмечено значительное уменьшение отечности стоп и голеней и нормализация цвета конечностей.

При сравнении показателей ультразвуковой допплерографии и допплерометрии получены следующие результаты (Табл. 3).

Таким образом, ультразвуковые методы исследования подтверждают улучшение периферической артериальной циркуляции на фоне приема препарата Вессел Дуэ Ф.

Опрос больных с целью выяснения их мнения о проведенном курсе лечения показал, что большинство из них отметили положительный результат терапии (75%); по мнению 20% их состояние существенно не изменилось, а 5% указали на ухудшение самочувствия.

Ишемическая форма поражения нижних конечностей у больных СД 2 развивается уже на ранних этапах течения основного заболевания, что подтверждено в многочисленных исследованиях. В процесс вовлекаются артерии среднего и малого калибра, что существенно отличает течение атеросклеротического поражения от аналогичного процесса у лиц с нормальным углеводным обменом. Дислипидемия, зарегистрированная у обследованных пациентов, выражается в повышении общего холестерина сыворотки крови и липопротеидов низкой плотности при незначительном повышении уровня триглицеридов и нормальных значениях липопротеидов высокой плотности. Это в определенной степени противоречит некоторым данным литературы, где приводится выраженная гипертриглицеридемия в качестве характерного признака атеросклеротического процесса у больных сахарным диабетом (4, 7). Отсутствие выраженного повышения уровня триглицеридов у обследованных нами больных, вероятнее всего, является следствием удовлетворительной компенсации сахарного диабета и подтверждает важную роль гипергликемии в развитии атеросклеротического процесса.

Нами не было обнаружено достоверных изменений уровня фибриногена сыворотки крови у больных СД 2, несмотря на зарегистрированную у большинства из них гиперкоагуляцию. Повышение уровней фибриногена и фибрин - мономера отмечается многими авторами (7,8). В этих же работах указывается и на положительное влияние компенсации углеводного обмена, на нормализацию этих показателей, что было характерно и для нашего исследования.

Проведенный курс лечения Вессел Дуэ Ф позволил значительно уменьшить интенсивность перемежающейся хромоты, на что указывали все пациенты спустя уже 2 недели от начала терапии. Полученный результат был подтвержден допплерографическими исследованиями и данными тредмил-теста. Все это позволяет говорить о высокой эффективности препарата в терапии болевого синдрома ишемического генеза. Аналогичные результаты приводят и другие исследователи. Именно этот аспект действия препарата привел к тому, что подавляющее большинство пациентов оценили результат проведенного лечения как положительный.

Выводы

1. Применение препарата Вессел Дуэ Ф позволяет значительно уменьшить интенсивность перемежающейся хромоты у всех больных с ишемической формой поражения нижних конечностей. В случае выраженного болевого синдрома целесообразно назначать препарат в дозе 600 ЕВЛ внутримышечно в течение 10-14 дней с последующим продолжением лечения путем перорального приема препарата в дозе 500 ЕВЛ в сутки в течение 70-80 дней.
2. Препарат оказывает стойкое положительное влияние на показатели периферического артериального кровотока, что выражается в нормализации ЛПИ у всех обследованных, значительном увеличении средней скорости кровотока и скорости линейного кровотока.
3. Вессел Дуэ Ф позволяет достичь нормокоагуляции у пациентов с исходной гиперкоагуляцией по данным тромбоэластограммы (97% положительных результатов в группе обследованных). Для достижения эффекта достаточно назначения препарата в дозе 500 ЕВЛ в течение 6 недель перорально.

Литература

1. Бреговский В.Б. Матер. Конф. "Роль гликозоаминогликанов (ГАГ) в лечении сосудистых осложнений сахарного диабета" - Санкт-Петербург, 1996. – с.17.
2. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р. и др. Синдром диабетической стопы: клиника, диагностика, лечение. М., 1998.
3. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Воронцов В.А. и др. Тер. арх.- 1997-Т.6 - с.34-37.
4. Boulton A.//Med. Clin. of N. Am. - 1988 - Vol.78 – Р.1513-1530.
5. Ferrari L., Romano A., Scapellato I.//Policl. Sez. Med.- 1985 - Vol.132 - P.92.
6. Kalabro A., Rossi A., Baicci М. et al //Ric. Clin. Lab.- 1985 -Vol.15 - P.455.
7. Levin М., O'Neal L.//The Diabetic Foot - 1992. - P. 256.
8. Marcola M., Donati D., Indelli M. //Eur. Rev. Med. Sci. - 1985 - Vol.7 - P.273.